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南京大学:沉默METTL3有效抑制前列腺癌细胞的侵袭和转移

  1. 前列腺癌

来源:本站原创 2021-06-25 16:21

由于原发性前列腺癌(Pca)可发展为威胁生命的转移性pca,因此探讨pca转移的分子机制对于开发新的针对性预防策略以降低pca的死亡率至关重要。RNA N6-甲基腺苷(M6A)是一种新的基因表达调控机制,其在前列腺癌进展中的具体作用尚不清楚。作者的发现突出了METTL3在调节PCa细胞侵袭和转移中的作用,为阻止PCa进展为致命转移提供了有前景的治疗策略。图片

由于原发性前列腺癌(Pca)可发展为威胁生命的转移性pca,因此探讨pca转移的分子机制对于开发新的针对性预防策略以降低pca的死亡率至关重要。RNA N6-甲基腺苷(M6A)是一种新的基因表达调控机制,其在前列腺癌进展中的具体作用尚不清楚。作者的发现突出了METTL3在调节PCa细胞侵袭和转移中的作用,为阻止PCa进展为致命转移提供了有前景的治疗策略。


图片来源:https://www.thno.org/v11p7640.pdf

前列腺癌(Pca)是男性最常被诊断的癌症,也是男性癌症相关死亡的第二大原因。鉴于雄激素受体在前列腺癌发生中的重要作用,那些低级别局部肿瘤的患者对去雄激素治疗敏感,通常可以通过手术、化疗和放疗治愈。然而,一旦原发性前列腺癌进展为致命的转移性前列腺癌,并对雄激素剥夺疗法产生抗药性,患者的5年存活率将下降到30%。因此,阻断PCa转移可以改善患者的预后。考虑到肿瘤转移是一个高度复杂的过程,由一系列关键事件推动,因此了解与这些事件相关的潜在分子机制将有助于临床管理。此外,识别和靶向那些与pca转移有关的重要基因对于开发未来控制pca转移扩散的治疗策略将是至关重要的。

N6-甲基腺苷(M6A)是真核mRNA中含量最丰富的内部修饰,通过调节rna的稳定性、亚细胞定位、翻译效率和选择性剪接来调节基因表达。M6A修饰通常嵌入共识基序Drach(D=AGUR=AGH=ACU),通常发生在终止密码子附近。此外,m6A的修饰是一个动态的可逆过程,由甲基转移酶样3(METTL3)METTL14组成的甲基转移酶复合物催化m6A的修饰,而碱性B同系物5(ALKBH5)和脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)则逆转了m6A的修饰。此外,m6A发挥作用的前提是向m6A位点募集m6A结合蛋白,其中YTHDF2通过募集一些RNA结合蛋白与m6A修饰的mRNAs结合并诱导其降解。


沉默METTL3可以有效抑制前列腺癌细胞的侵袭和转移

图片来源:https://www.thno.org/v11p7640.pdf

最近,越来越多的证据支持m6a修饰调节肿瘤进展,包括胃癌、子宫内膜癌、肝癌和肺癌。因此,作者想知道m6A是否也在调节pca进程中起关键作用。在本研究中,作者观察到METTL3在人雄激素非依赖性的PC3DU145细胞以及雄激素敏感的LNCaP细胞中表达上调,并伴随着细胞内m6A水平的升高。作者还发现睾酮能有效地诱导LNCaP细胞中METTL3的表达和m6A的修饰,但不能诱导PC3DU145细胞中METTL3的表达和m6A的修饰。进一步的研究表明,m6A通过METTL3-USP4-ELAVL1级联反应调节ARHGDIA的表达,从而促进PCa的转移。

总之,作者提供了确凿的证据来证明METTL3通过上调ARHGDIA的表达促进了前列腺癌的转移。这些结果提示METTL3可能是PCa的一个有利的预测因子,本研究也为通过抑制METTL3的表达来抑制PCa转移的新的治疗策略提供了洞察力。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Yabing Chen et al. Silencing of METTL3 effectively hinders invasion and metastasis of prostate cancer cells. Theranostics. 2021; 11(16): 7640-7657.

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