Theranostics：生物人工肝治疗减轻猪急性肝功能衰竭和肝外器官损伤

急性肝功能衰竭(ALF)导致严重的肝脏损伤和全身炎症反应，导致多器官衰竭，短期死亡率高。生物人工肝(BAL)治疗因缺乏合适的生物反应器和载体来维持肝细胞功能，以及对BAL治疗ALF和肝外器官损伤的机制认识不清，是一种很有前途的治疗方法。最近，作者利用纤维支架生物反应器(FSB)对原代猪肝细胞(PPHs)进行高密度三维培养，结合吸附成分构建了BAL，并在D-半乳糖胺(D-GAL)诱导的ALF猪模型中验证了其功能，以评价其对肝脏和肝外器官的保护作用。BAL治疗可促进肝再生，减轻全身炎症反应和肝外器官损伤以延长ALF模型的存活期，有可能成为ALF患者的一种治疗方法。

图片来源：doi: 10.7150/thno.58515

急性肝功能衰竭(Alf)是一种合并多器官功能衰竭的危及生命的疾病，存活率不到70%。由于肝脏捐赠的局限性，需要替代疗法来将患者过渡到自我康复或肝移植。人工肝脏设备，包括机械人工肝脏(MAL)(血浆交换和毒素吸收)和生物人工肝脏(BAL)(氨解毒和生物分泌)设备，已经开发并在临床前和临床研究中测试。MAL设备主要基于透析，纠正血液异常，如高水平的损伤相关分子模式(DAMP)和炎性细胞因子，改善患者的精神状态和循环稳定性，但不能改善患者的存活率，这可能是因为缺乏代谢解毒，这表明肝脏功能的复杂性不太可能被MAL单独取代。除了上述物质的解毒作用外，含有肝细胞的BAL装置还具有代谢解毒和合成活性的能力，并能成功地降低血氨水平，防止脑水肿，提高D-半乳糖和肝切除术诱导的ALF的存活率。

ALF所致的肝外器官/系统功能障碍是最具特征性和致命性的并发症。ALF中肝外器官损伤的确切病理生理学仍不清楚。肝细胞释放的湿气和全身性炎症反应(Sir)是ALF和肝外器官损伤(如肾脏和肠道损伤)演变的最重要的因素。急性肾损伤(AKI)是alf引起的最常见的肝外器官损伤，更容易被归类为以肾小管损害为特征的炎症性损伤。此外，高氨血症和经常共存的AKI会减少肾氨的排泄，进一步增加血氨水平，直接导致神经元功能障碍和脑水肿，称为肝性脑病(HE)，死亡率超过50%。高氨血症和全身炎症反应综合征导致神经炎症介导的认知功能障碍并加重HE。胃肠道损伤(GI)的特征是肠道屏障受损，导致细菌易位(BT)，内毒素和氨释放到循环中。免疫细胞，如库普弗细胞(KCs)，被Bt和脂多糖(LPS)通过Toll样受体激活，释放许多炎性细胞因子，使肠道的通透性和结构恶化，进一步激活KCs，导致恶性循环，最终导致肝脏和肝外器官衰竭。聚焦于ALF早期(12-24小时)的BAL疗法显示出优越的消炎和促进肝再生以提高存活率的能力。由于ALF进展迅速，在大多数住院患者中，ALF合并不同程度的肝外器官衰竭，并超过早期。BAL治疗能否缓解肝及肝外器官功能衰竭，改善预后及其可能的机制有待进一步研究。

纤维支架生物人工肝治疗缓解猪急性肝衰竭和肝外器官损伤

图片来源：https://www.thno.org/v11p7620.pdf

因此，作者采用双等离子体分子吸附系统(DPMAS)作为MAL组分，纤维支架生物反应器(FSB)作为BAL组分，实现吸附和解毒。在D-半乳糖诱导的ALF猪模型上，通过随机实验评价了BAL的安全性和有效性。作者发现，BAL治疗延长了动物的存活时间，同时保护了肝脏和肝外器官，减轻了炎症反应。BAL治疗可导致较强的肝再生：肝细胞重新编程至胎儿期，凋亡率较低；完整的肠屏障抑制BT和内毒素的释放；由于轻微的肾小管损伤和TLR4激活，几乎未检测到AKI。此外，在BAL下调的脑损伤中观察到氨水平和神经炎症水平的降低。

总体而言，作者开发了一种能够实现临床规模的功能性肝细胞3D培养的FSB，在ALF模型中显示出显著的能力，通过解毒解氨、增强残余肝细胞再生、减轻炎症、保护肝外器官以及改善猪的恢复和存活来支持肝功能。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Jun Weng et al. Fiber scaffold bioartificial liver therapy relieves acute liver failure and extrahepatic organ injury in pigs. Theranostics. 2021; 11(16): 7620-7639.