Nature发布PSCK9碱基编辑疗法全新数据：一次注射PCSK9降低约90％，持续长达10个月

基因

来源：医药魔方 2021-06-21 21:35

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）能参与调节肝低密度脂蛋白（LDL）受体的生命周期。研究发现，人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关，而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低，能预防冠心病，这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。PCSK9在肝脏中高表达，理论上，一次性

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）能参与调节肝低密度脂蛋白（LDL）受体的生命周期。研究发现，人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关，而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低，能预防冠心病，这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。

PCSK9在肝脏中高表达，理论上，一次性编辑PCSK9可使血液中LDL胆固醇的水平更加持久（甚至是永久性）地降低。相比之下，目前已批准的疗法（如他汀类药物和PCSK9抗体）必须每天或每隔几周进行长期服用，患者依从性较低。

在Nature发表的一项研究中，Verve Therapeutics的研究人员采用单剂量的CRISPR碱基编辑器对非人类灵长类动物（NHP）进行体内治疗后，动物血液中PCSK9蛋白和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平分别降低了约90％和60％，而且这种降低的持续时间长达10个月。

CRISPR碱基编辑器是一种新兴的基因编辑方式，与CRISPR-Cas9和其它基因编辑核酸酶相比，CRISPR碱基编辑器无需断裂DNA双链就可以进行精确的靶向操作。Verve使用脂质纳米颗粒（LNP）通过静脉注射递送CRISPR腺嘌呤碱基编辑器。

在短期剂量反应研究中，食蟹猴接受治疗两周后，在0.5 mg / kg、1.0 mg / kg和1.5 mg / kg的剂量水平下都有超过50％的平均碱基编辑频率。

长期研究使用了高剂量的3.0 mg / kg 来评估药物耐受性和由PCSK9编辑导致的PCSK9和LDL胆固醇降低的持久性。结果表明，血液中PCSK9蛋白和LDL胆固醇在长达8个月的时间里分别稳定在约90％和60%的下降水平，而且在Verve最近的分析中，这种下降已经保持了10个月。

耐受性方面，在短期和长期研究中，仅观察到轻度短暂的天冬氨酸转氨酶（AST）丙氨酸转氨酶（ALT）升高，且在给药两周后完全恢复到正常范围内。其它肝功能测试均未发生变化，迄今为止未观察到不良事件。脱靶编辑方面，在动物模型中的靶点编辑主要集中在肝脏，脾脏和肾上腺的编辑率较低（均值<1％）。此外，在利用原代人肝细胞进行脱靶编辑评估时，研究人员在通过ONE-seq和Digenome-seq技术鉴定的63个可能的脱靶位点中均未观察到脱靶编辑。(生物谷Bioon.com）

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