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Molecular Cancer:环状RNA CircSPARC通过调节JAKSTAT通路促进大肠癌的迁移和增殖

  1. 环状RNA

来源:本站原创 2021-06-15 09:59

非编码RNA如环状RNA(CircRNAs)在人体内含量丰富,影响各种疾病的发生和发展。然而,CircRNAs在结直肠癌(CRC)中的生物学功能很大程度上是未知的。本研究发现了CircSPARC可能通过调节JAK2/STAT3信号转导通路,作为一种潜在的诊断和预后生物标志物和治疗靶点用于大肠癌的治疗。图片来源:https://doi.org/10.1186/

非编码RNA如环状RNA(CircRNAs)在人体内含量丰富,影响各种疾病的发生和发展。然而,CircRNAs在结直肠癌(CRC)中的生物学功能很大程度上是未知的。本研究发现了CircSPARC可能通过调节JAK2/STAT3信号转导通路,作为一种潜在的诊断和预后生物标志物和治疗靶点用于大肠癌的治疗。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01375-x

结直肠癌(Crc)是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。除了遗传因素外,肥胖、缺乏运动、不良饮食、饮酒和吸烟都是导致结直肠癌发生的因素。此外,结直肠癌发病率的上升倾向于向发展中国家和年轻群体转移。目前,随着肿瘤生物标志物、结肠镜检查、腹腔镜手术和放化疗等技术的发展,大肠癌患者的治疗选择越来越多。然而,治疗后的问题,包括复发、转移和化疗耐药,与预后不良有关,需要解决。据报道,大肠癌的进展与基因和信号通路的失调密切相关。因此,为了实现早期诊断和更好的预后,需要研究新的大肠癌生物标志物和治疗靶点。

环状RNA(CircRNAs)是一类内源性非编码RNA(NcRNAs),在40多年前首次被发现,它具有无5‘末端帽和3’末端Poly(A)尾巴的闭环结构。最近的一项研究表明,CircRNA可能不具有简单的环状结构,但可能含有双链内部互补碱基配对序列(ICBPS),这在许多CircRNA中都有发现。由于其独特的结构,CircRNAsmRNAs更稳定,更耐降解,不能在基因组dna中扩增。随着高通量rna测序技术的发展和生物信息学技术的应用,CircRNAs已被确认为重要的分子,它们可以异常表达,并与癌症的不良预后和化疗耐药有关。根据最近的研究,CircRNAs主要通过miRNA反应元件(MREs)的存在作为microRNA(MiRNA)海绵发挥作用,mRNAs是与特定miRNAs互补的特定序列基序,并作为竞争内源RNAs(CeRNAs)来减轻miRNAs介导的下游靶mRNAs的抑制。与miRNA海绵的作用类似,一些CircRNAs具有RNA结合蛋白(RBPs)的结合位点,可以招募或抑制RBPs。此外,一些研究发现,一些CircRNA具有转录和转录后调节功能,而另一些甚至可以翻译成蛋白质。

Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路参与癌细胞的迁移、生长和分化。当被细胞因子激活时,JAK转而激活信号分子,如STATS激活的STATs从细胞质转移到细胞核,在那里它们增强了靶基因的转录。该信号通路中最重要的分子是JAK2STAT3。当被细胞因子激活时,几个JAK2分子被靠近,并被自动磷酸化,形成磷酸化的(P)-JAK2。然后,p-JAK2通过磷酸化激活STAT3,将p-STAT3移位到细胞核中,导致几个基因的转录增强,如上皮-间充质转化(EMT)相关基因、c-mycMMP2p53。在大肠癌中,JAK/STAT信号通路可以增强癌细胞的侵袭、迁移、生长和化疗耐药性,调节细胞进程、凋亡和细胞周期进程。

本研究采用RNA-SEQ技术分析了CircRNAs在大肠癌组织中的表达。HSA_CIRC_0004104在大肠癌组织中的表达水平明显上调,并与大肠癌患者的预后密切相关。此外,hSA_CIRC_0004104的上调促进了细胞的增殖和迁移。HSA_CIRC_0004104miR-485-3P海绵结合,能降解JAK2mRNA。此外,hSA_CIRC_0004104可与FUS结合,FUS是一种促进p-STAT3转位到细胞核内的RBP。综上所述,hSA_CIRC_0004104通过作为CERNAmiR-485-3pFUS结合来调控JAK2/STAT3通路。HSACIRC 0004104可作为大肠癌诊断和预后的新生物标志物,有可能成为大肠癌治疗的新靶点。


假设模型描述了CircSPARC在促进CRC中的作用

图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01375-x

综上所述,作者发现CircSPARC在大肠癌进展过程中发挥致癌CircRNA的作用,并揭示了一种新的调控途径,即CircSPARC通过海绵miR-485-3p上调JAK2的表达,从而增强STAT3的激活。此外,CircSPARC招募了FUS并促进了激活的STAT3的核转位。这些发现清楚地表明,CircSPARC可能通过两种不同的途径调节p-STAT3的水平。作者发现circSPARC是一种与癌症相关的circRNA,可能成为CRC新的潜在诊断和治疗靶点。(生物谷 bioon.com

参考资料

Jiaqi Wang et al. The circular RNA circSPARC enhances the migration and proliferation of colorectal cancer by regulating the JAK/STAT pathway. Molecular Cancer (2021) 20:81 https://doi.org/10.1186/s12943-021-01375-x

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