打开APP

哈尔滨医科大学:长链非编码RNA PFI抑制肺纤维化发生发展

  1. 长链非编码RNA

来源:生物谷 2021-05-20 14:46

2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---近日哈尔滨医科大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"The long non-coding RNA PFI protects against pulmonary fibrosis by interacting with splicing regulator
2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---近日,哈尔滨医科大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"The long non-coding RNA PFI protects against pulmonary fibrosis by interacting with splicing regulator SRSF1"的文章。该研究表明PFI通过负调控SRSF1的表达和活性,减少EDA+Fn1剪接亚型的形成,从而减轻肺纤维化,提示PFI和SRSF1可能是治疗肺纤维化的潜在靶点。

图片来源:Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 12. doi: 10.1038/s41418-021-00792-1.

肺纤维化(PF)是一种进行性、不可逆的慢性炎症性疾病,与年龄密切相关,治疗选择有限。主要包括特发性肺纤维化(IPF)、变应性肺炎、尘肺病、结节病和胶原沉积相关的纤维性肺泡炎。这些类型的PF是由不同的刺激因素引起的,如中毒、感染、严重创伤、自身免疫反应和药物不良反应。细胞衰老、表观遗传调控和环境因素可能是造成PF的原因,但其具体机制尚未阐明。既往研究表明,PF过程中的主要病理生理特征包括肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞异常活化、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度沉积,最终导致呼吸衰竭和肺气体交换功能丧失。虽然抗纤维化药物吡非尼酮和尼替尼已经被批准用于IPF的临床治疗,但它们的毒性和预后差使该病成为一个公开和迫切的医学问题。因此,进一步探讨PF的发病机制,寻找新的诊断和治疗靶点显得尤为重要。

近年来,大量研究发现长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)参与组织修复和器官纤维化的调控,包括心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、PF等。Yan等发现lncRNA MALAT1通过与miR-503竞争性结合调控PI3K P85的表达,从而加速上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)过程,促进二氧化硅诱导的PF。Liu等发现lncRNA PCF通过竞争吸附miR-344-5p促进TGF-β1诱导的上皮细胞增殖,而沉默其可以显着降低小鼠PF。前期研究发现,lncRNA PFAR通过与miR-15a/miR-138竞争结合,调控YAP1/Twist的表达,参与IPF的调控。

lncrna除了内源性与microrna竞争结合外,还通过转录调控和表观遗传修饰参与器官纤维化过程。Hao等发现lncRNA SAFE与其邻近基因Sfrp2结合,转录调控其mRNA的表达,发挥抗纤维化作用。Wang等发现lncRNA NRON通过上调转录因子NFATc3的磷酸化水平来降低心肌纤维化。lncRNA TSI靶向Smad3蛋白的MH2结构域,阻断其与TGF-β I受体的相互作用,从而抑制TGF-β/Smad信号通路,缓解肾纤维化。综上所述,这些研究证实了lncRNAs也可以通过调节转录因子的活性、与蛋白质相互作用、干扰相邻基因的表达等方式参与器官纤维化的发生。

lncRNA PFI敲低导致MLF纤维化

图片来源:Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 12. doi: 10.1038/s41418-021-00792-1.

肺纤维化(Pulmonary fibrosis, PF)是一种间质性肺炎,病因复杂,死亡率高,以肺泡间质和肌成纤维细胞病变的进行性瘢痕形成为特征。近年来,长链非编码RNA (lncRNAs)在器官纤维化中的重要性越来越受到重视。本研究的目的是研究lncrna在肺纤维化中的作用。作者使用qRT-PCR检测博莱霉素(BLM)诱导肺纤维化小鼠肺中异常调节的lncRNA,并通过一系列分子检测来评估新型lncRNA NONMMUT060091的作用,该lncRNA被指定为肺纤维化抑制剂(PFI),该lncRNA在肺纤维化中显着下调。在功能上,下调内源性PFI可促进小鼠肺成纤维细胞(MLFs)的增殖、分化和细胞外基质(ECM)沉积。相反,在mlf和人胎儿肺成纤维细胞MRC-5细胞中,PFI的过表达部分取消了TGF-β1诱导的纤维生成。同样,与野生型(WT)小鼠相比,PFI过表达减轻了blm诱导的肺纤维化。通过RNA纯化-质谱(ChIRP-MS)分离染色质和RNA下拉分析,发现PFI可以直接结合丝氨酸/精氨酸丰富的剪接因子1 (SRSF1),并抑制其表达和促纤维化活性。此外,SRSF1的沉默通过限制EDA+Fn1剪接亚型的形成,抑制TGF-β1诱导的MRC-5细胞的增殖、分化和ECM沉积;而经气管内注射腺相关病毒5 (AAV5)强制表达SRSF1可消除PFI在blm处理小鼠中的抗纤维化作用。综上所述,本工作的结果表明,lncRNA PFI通过结合并抑制SRSF1的表达和活性,抑制EDA + Fn1剪接亚型的产生,参与调控肺纤维化。因此,可以推测PFI的诱导表达可能为PF的防治提供了一种新的途径(生物谷 Bioon.com)

参考资料



版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->