Ann Rheum Dis：Tenascin-C可通过激活Hippo信号促进强直性脊柱炎末端新骨形成
来源：本站原创 2021-04-26 12:52
在本研究中，实验团队发现TNC参与了AS的病理新骨形成，可以认为这是一种特殊的异常组织重塑形式。然而，尽管研究结果提供了TNC通过调节ECM的生物力学特性和增强软骨形成来促进病理新骨形成的证据，考虑到它在免疫调节和炎症中发挥多方面的作用，TNC还可能在AS的韧带微环境调节或慢性炎症的维持中发挥重要作用，继续研究这一多功能分子（TNC）在AS发病机制中的作用将是非常有意义的。
2021年4月26日 讯 /生物谷BIOON/ 强直性脊柱炎（AS）是一种主要影响轴骨的慢性炎症性疾病，其发病率为0.32%–1.4%。鉴于受影响人群主要是中青年男性，AS引起的残疾是患者和社会的负担，造成相当大的社会经济成本。尽管最近的研究和药物都集中在抑制炎症和疼痛控制上，但缺乏针对病理性骨形成的治疗，目前对骨桥形成的焓状病理性新骨形成的发病机制尚不清楚。
Tenasin-C（TNC）是一种大分子细胞外基质（ECM）糖蛋白六分多域蛋白。TNC的升高在多种炎症状态下都有表现，包括外伤性损伤或轻度损伤皮肤、细菌感染和石棉所致的肺损伤。最近有相关研究报道了风湿性疾病患者血清中TNC水平会升高，然而，TNC在病理性新骨的过程中所起的作用尚不清楚。
近日，中山大学附属第一医院的Siwen Chen团队开展了关于病理性新骨形成的研究，本研究旨在探讨TNC在骨痂新骨形成中的作用，并探讨其分子机制。
Tenasin-C（TNC）是一种大分子细胞外基质（ECM）糖蛋白六分多域蛋白。TNC的升高在多种炎症状态下都有表现，包括外伤性损伤或轻度损伤皮肤、细菌感染和石棉所致的肺损伤。最近有相关研究报道了风湿性疾病患者血清中TNC水平会升高，然而，TNC在病理性新骨的过程中所起的作用尚不清楚。
近日，中山大学附属第一医院的Siwen Chen团队开展了关于病理性新骨形成的研究，本研究旨在探讨TNC在骨痂新骨形成中的作用，并探讨其分子机制。
本实验主要取来自强直性脊柱炎（AS）患者的手术韧带组织标本，建立胶原抗体诱导关节炎和DBA/1模型，观察端部新骨形成情况。免疫组化染色检测TNC的表达。在动物模型上进行TNC的全身抑制或基因消融。用原子力显微镜观察细胞外基质（ECM）的力学性能。通过RNA测序分析TNC的下游通路，并通过体内外的药物调节来证实。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析TNC的细胞来源，免疫荧光染色证实。
TNC在AS患者和动物模型的韧带组织中表达上调
AS患者和动物模型的韧带和末端组织TNC异常上调，且TNC显著抑制端部新骨形成。功能测定显示，TNC通过促进软骨内骨化过程中的软骨细胞分化促进新骨形成。在机制上，TNC抑制ECM的粘附力，导致下游Hippo/yes相关蛋白信号的激活，进而增加软骨基因的表达。scRNA-seq和免疫荧光染色进一步显示，在末端炎症微环境中，TNC主要由成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1）+成纤维细胞分泌。
本研究发现，AS和动物模型患者韧带和焓组织TNC异常上调。全身中和特异性抗体或TNC基因消融可显著抑制动物模型中的焓化病理新生骨形成。因此，TNC可能是病理性新骨形成的重要组成部分。探讨TNC在病理性新骨形成过程中的作用及其分子机制，可能为进一步揭示轴骨强直的谜团提供依据，为临床提供一个潜在的治疗方向。
AS中有各种类型的骨形成，包括软骨内成骨、膜性骨化和软骨样化生，其中软骨内成骨被认为是最重要的。在这个过程中，软骨模板形成后，新骨会形成。软骨细胞分化为肥大软骨细胞，肥大软骨细胞随后被成骨细胞取代形变为成熟骨。在本研究中发现了抑制TNC可以延缓软骨模板的形成，从而抑制随后的病理新骨形成。这一发现与之前的研究一致，表明TNC在软骨形成和软骨形成中起关键作用。结果显示，TNC介导的软骨形成对随后的病理新骨形成至关重要。
TNC在软骨内成骨过程中至关重要
TNC介导的基质黏附力抑制通过激活Hippo通路导致YAP核定位减少。先前有研究表明，YAP是软骨生成的负调控因子。本研究发现在体外YAP的去磷酸化和核定位显著抑制软骨生成。全身给予Hippo/YAP拮抗剂XMU-MP-1可显著抑制软骨形成和随后的病理新骨形成。综上所述，这些结果表明，在末端微环境中，TNC的异常沉积在影响基质机械性能方面起着至关重要的作用，可以导致YAP失活，从而增强软骨内成骨。
在本研究中，实验团队发现TNC参与了AS的病理新骨形成，可以认为这是一种特殊的异常组织重塑形式。然而，尽管研究结果提供了TNC通过调节ECM的生物力学特性和增强软骨形成来促进病理新骨形成的证据，考虑到它在免疫调节和炎症中发挥多方面的作用，TNC还可能在AS的韧带微环境调节或慢性炎症的维持中发挥重要作用，继续研究这一多功能分子（TNC）在AS发病机制中的作用将是非常有意义的。
综上所述，本实验发现骨膜部位的慢性炎症会导致过度的TNC沉积，进而通过抑制ECM黏附力、激活Hippo通路促进软骨分化和病理新骨形成。抑制TNC的异常表达可能是治疗AS病理性新骨形成的潜在策略。
原文出处：Zihao Li,Siwen Chen,et al. Tenascin-C-mediated suppression of extracellular matrix adhesion force promotes entheseal new bone formation through activation of Hippo signalling in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 15 Apr 2021DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220002
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