Science子刊：新研究揭示为何APOE4会增加阿尔茨海默病的发病风险
来源：本站原创 2021-03-08 15:43
2021年3月8日讯/生物谷BIOON/---载脂蛋白E基因(APOE)的E4等位基因（APOE4）已被确定为包括心血管疾病和阿尔茨海默病(AD)在内的多种疾病的遗传风险因素，但其作用机制仍不甚明了。APOE是一种脂质运输蛋白，脂质的失调最近已成为包括AD在内的几种神经退行性疾病的主要特征。然而，目前尚不清楚APOE4是如何扰乱细胞内脂质状态的。在一项新的研
2021年3月8日讯/生物谷BIOON/---载脂蛋白E基因(APOE)的E4等位基因（APOE4）已被确定为包括心血管疾病和阿尔茨海默病(AD)在内的多种疾病的遗传风险因素，但其作用机制仍不甚明了。APOE是一种脂质运输蛋白，脂质的失调最近已成为包括AD在内的几种神经退行性疾病的主要特征。然而，目前尚不清楚APOE4是如何扰乱细胞内脂质状态的。
在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院等研究机构的研究人员利用来自APOE4或APOE3携带者的成纤维细胞构建出人诱导性多能干细胞（iPSC），随后诱导人iPSC分化产生星形胶质细胞，基于此发现人iPSC分化产生的星形胶质细胞的细胞脂质组（lipidome）是由APOE4而不是APOE3破坏的，此外表达人APOE异构体的酵母细胞脂质组也是由APOE4而不是APOE3破坏的。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia”。
图片来自CC0 Public Domain。
这些作者在酵母中结合脂质组学和无偏倚的全基因组筛选进行功能和遗传表征，证实人APOE4诱导脂质稳态改变。这些变化导致了酵母和源自人iPSC的表达APOE4的星形胶质细胞中脂肪酸不饱和度的增加和细胞内脂滴的积累。
接着，他们确定了这种脂质破坏的遗传和化学调节剂。他们发现，在源自人iPSC的表达APOE4的星形胶质细胞和表达人APOE4的酵母中，往培养基中添加胆碱（一种可溶性磷脂前体）可使细胞脂质组恢复到它们的基础状态。
这项研究阐明了脂质代谢中的关键分子干扰，这些干扰可能导致与APOE4基因型相关的疾病风险。这项研究还表明，操纵脂质代谢可能是一种治疗方法，有助于减轻与APOE4等位基因相关的疾病风险。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Grzegorz Sienski et al. APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz4564.
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