Nucleic Acids Research: 新发现！糖代谢产物成为组蛋白修饰新分子并调控基因转录

代谢是生物体生长和繁殖、结构维持以及对外界环境作出反应所必须的。然而代谢物作为表观遗传修饰分子还鲜有报道。在动物和人类中，糖酵解产物甲基乙二醛（methylglyoxal，MG）与多种疾病包括糖尿病及其并发症、心脏病、高血压、风湿等的发生有着密切关系。正常小鼠喂食MG七周后会出现和糖尿病并发症类似的症状，表明MG是导致糖尿病并发症发生的重要分子。临床研究表明，I型糖尿病和II型糖尿病患者血液内MG浓度分别是正常人的5.9倍和3.6倍，糖尿病患者细胞内MG含量也显著高于正常细胞。此外，在糖尿病小鼠体内过表达乙二醛酶I（GLO1）基因能减轻糖尿病及其并发症症状；反之，GLO1缺失会加剧糖尿病及其并发症症状。这些结果进一步说明MG及其解毒途径与糖尿病及其并发症的发生有密切关系。在植物中，MG在生长发育及逆境应答过程有重要作用。但是，MG如何调控下游信号尚不清楚。

2021年2月26日，武汉大学吕应堂教授研究组在Nucleic Acids Research发表了题为“The metabolite methylglyoxal-mediated gene expression is associated with histone methylglyoxalation”的研究论文，证明MG能修饰组蛋白H3的第4位赖氨酸并调控基因转录。该研究通过制备特异性识别MG修饰蛋白质的单克隆抗体，鉴定到组蛋白H3为MG修饰蛋白，并进一步制备特异性识别MG修饰H3K4的单克隆抗体，通过一系列实验揭示了组蛋白MG修饰与基因转录的关系，证明MG可作为组蛋白修饰新分子参与基因转录，为探究动植物逆境应答提供了新的思路。

该研究获得MG含量升高的突变体和MG含量降低的转基因株系，并利用RNA-seq和RT-qPCR证明盐胁迫通过提高MG含量调控胁迫应答基因的转录。为了解析MG如何调控基因转录，研究人员制备了特异性识别MG修饰蛋白质赖氨酸（Anti-MGK）和精氨酸（Anti-MGR）的单克隆抗体（合称为Anti-MMP）并以此分析MG修饰蛋白，结果发现组蛋白H3能被MG修饰，而MG修饰会导致染色质结构变得松散。为了排除MG可能是通过修饰基因位点处染色质的非H3的其它蛋白参与调控，研究人员又制备了特异性识别H3K4的MG修饰的单克隆抗体（Anti-H3K4MG）。利用Anti-MMP和Anti-H3K4MG进行的ChIP-seq分析表明组蛋白MG修饰广泛分布于整个染色体，并通过与RNA-seq的多重组学分析，揭示该修饰可影响基因转录。

图2: 组蛋白H3的MG修饰与基因转录呈正相关

很多研究表明转录因子可与组蛋白修饰相关酶（修饰酶，去修饰酶，阅读器）互作，进而调控修饰水平及其功能。研究人员发现盐胁迫下游转录因子MYC2和ABI3介导了应答基因处组蛋白MG修饰，也为进一步鉴定组蛋白MG修饰相关酶奠定了基础。