Science关注：全球第二昂贵的基因治疗药物试验因两名患者患癌而被终止

镰状细胞病（SCD）是一种严重进行性的、使人衰弱的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变导致异常镰状血红蛋白（HbS）的产生。因红细胞呈镰刀状而得名。对于患有SCD的成人和儿童来说，这意味着痛苦的危机和其他改变生命或威胁生命的急性并发症，如急性胸腔综合征（ACS）、中风和感染。如果患者在急性并发症、血管病变和终末器官损害中存活，由此产生的并发症可导致肺动脉高压、肾功能衰竭和早期死亡。

总部位于美国的蓝鸟生物公司（bluebirdbio）已开发了用于治疗镰状细胞病的基因治疗药物LentiGlobin（也称Zynteglo）。2019年5月，Zynteglo已获欧盟有条件批准。去年又被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物资格，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗镰状细胞病的孤儿药资格。该药物价格为177万美元，系全球第二昂贵的药物。

然而，近日，《Science》头条新闻发布了一条关于Zynteglo临床试验非常不好的消息。

当两名参与临床试验的患者患上了白血病样癌症后，蓝鸟生物已经终止了对LentiGlobin基因治疗镰状细胞病的1/2和3期临床研究。该公司目前正在调查其用于传递治疗性基因的病毒是否引起了癌症，但该消息使人们对这种疗法的风险重新产生了担忧。

加州大学洛杉矶分校的Donald Kohn博士领导了这项镰状细胞病和其他疾病的基因治疗试验，他说：“癌症也有可能是由于患者接受了为基因传递做准备的化疗引起的；但不管是什么原因，这的确是一个令人遗憾的进展。”

在蓝鸟生物公司的临床试验中，科学家们移除了一名患者的血液干细胞，并用一种与HIV相关的改良病毒在培养皿中进行治疗。它携带着编码载氧蛋白血红蛋白的DNA，目的是为了弥补患者对这种分子的缺陷基因。由于患者的细胞在体外被治疗，因此这一步骤被称为“离体”，然后医生再将细胞注入患者体内。

目前，14名接受了最新版本基因治疗的患者已经几乎摆脱了因镰状红细胞引起的痛苦危机。

但今天传来的消息称，一名5年前在其中一项研究中接受治疗的患者已经发展成急性髓系白血病（AML）。另一名患者患有骨髓增生异常综合症（MDS），也会发展为AML。同一项研究中的前一位患者于2018年发展成了MDS，但测试显示，这很可能是由于损伤DNA的化疗清除了患者的血细胞导致的。

尽管如此，基因治疗仍可以发挥更直接的作用。在过去的小型临床试验中，几名患有遗传性免疫疾病的男孩接受了类似的离体基因治疗后发展为白血病。在这些病例中，一种携带治愈性基因进入细胞的小鼠病毒将其遗传物质插入到一个启动癌症基因的位点。然后，研究人员转向了一种可能更安全的传递系统，即一种慢病毒，该慢病毒也将其携带的基因插入宿主的DNA中，但在不会触发癌症基因的位置。2019年的一份报告显示，接受慢病毒基因治疗的猴子已经发展出白血病样疾病，这表明癌症的风险并未消除。

蓝鸟生物公司今天告诉投资者，尽管他们的科学家已经发现该病毒将DNA插入到了接受治疗的AML镰状细胞患者白血病细胞的染色体中，但他们仍未查明其位置。他们将观察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并驱动了其活性。该公司表示，这些测试可能需要几周时间。

同时，蓝鸟生物已停止在欧洲销售的一种经批准的治疗方法，该疗法使用了同一种载体治疗血液病β地中海贫血。该公司股价今天暴跌38%。

去年，另一项使用CRISPR基因编辑工具开启胎儿血红蛋白形式的镰状细胞疾病临床试验报告了有希望的结果。这种治疗并不依靠病毒来传递CRISPR。取而代之的是，它利用电击使CRISPR编辑分子进入培养皿中的细胞。然而，CRISPR本身可能会产生脱靶效应并重排染色体，关于是否会引发癌症的问题可能在数年内无法得知。

蓝鸟生物去年12月的一篇新闻报道，血友病基因治疗试验中的一名患者患了肝癌。另一家基因治疗公司uniQure计划探索其腺相关病毒载体（AAV）的潜在作用。AAV被认为比慢病毒在基因治疗方面更安全，因为它们并非旨在将其外源DNA插入细胞的基因组中，但已有动物研究发现，它们有时可以做到这一点。(生物谷Bioon.com）