2020年终巨献：重磅级文章聚焦类器官研究新成果！

转眼间，又一年又要结束了，这不2020年即将谢幕，2021即将起航，在即将过去的2020年里，科学家们在类器官研究领域取得了多项突破性的研究成果，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！

图片来源： Velazquez et al.(2020), Cell Systems.

【1】Cell Systems：科学家成功利用合成生物学和机器学习算法来加速人类肝脏类器官的开发

doi：10.1016/j.cels.2020.11.002

近日，一项刊登在国际杂志Cell Systems上的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究将合成生物学与机器学习算法相结合，利用血液和胆汁处理系统创建出了人体肝脏类器官，当植入到肝脏衰竭的小鼠体内后，实验室培养的替代肝脏就能有效延长小鼠的寿命。基于本文研究结果，未来研究人员或许有望在牺牲精度或控制的情况下诱发并加速实验室培养的器官的成熟。

医学博士Mo Ebrahimkhani指出，怀孕长达漫长的10个月，出生后机体的新生器官需要较长时间甚至数月才能够成熟，但如果一个人需要肝脏的话，或许等不了那么长时间；本文研究结果表明，我们能够在17天时间内得到具有四种主要细胞类型和血管的人类肝脏组织，同时只需要三个月时间就能让其发育成熟到妊娠晚期阶段的状态。如今其他研究人员尝试使用生长因子在培养皿中诱导类器官的成熟，但这代价较高，而且会得到不一致的结果，且很容易发生人为错误；研究者表示，通常情况下会有不需要的组织或细胞类型出现，比如肠道细胞或脑细胞会生长在固体肝脏组织的中间。而遗传工程技术就比较干净，但其协调发挥作用起来较为复杂，于是研究人员就通过联合研究使用一种机器学习系统来逆向工程化人类肝脏成熟所必需的基因。

【2】Nature：构建出SARS-CoV-2感染的人远端肺类器官模型

doi：10.1038/s41586-020-3014-1

远端肺（distal lung）包含终末细支气管和促进气体交换的肺泡。体外三维人体远端肺培养系统将极大地促进对间质性肺疾病、癌症和SARS-CoV-2相关的COVID-19肺炎的病理研究。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院等研究机构的研究人员以成人肺泡上皮细胞II型（AT2）或KRT5+基底细胞为来源，培育出长期不含饲养细胞的化学限定性远端肺祖细胞培养物：远端肺类器官（organoid），相关研究结果发表在Nature期刊上。

AT2细胞类器官表现出AT1转分化潜能，而基底细胞类器官产生的管腔内排列有分化的棒状细胞（club cell）和纤毛细胞。对基底细胞类器官的KRT5+基底细胞进行单细胞分析揭示了一个独特的ITGA6+ITGB4+有丝分裂细胞群体，它们的增殖可进一步产生一个TNFRSF12Ahi细胞亚群，这个细胞亚群含有大约10％的KRT5+基底细胞，簇集在终末细支气管内，并表现出丰富的克隆性类器官（clonogenic organoid）生长活性。

【3】Nature：通过构建肺部类器官和结肠类器官鉴定出新冠病毒抑制剂

doi：10.1038/s41586-020-2901-9

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗，但大约有120种候选疫苗正在研发中。SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）组成的外膜包覆着它的基因组。

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员利用人多能性干细胞（human pluripotent stem cell， hPSC）开发出一种肺部类器官（lung organoid）模型（下称hPSC-LO），相关研究结果近期发表在Nature期刊上。hPSC-LO，特别是肺泡II型样细胞，可被SARS-CoV-2感染，并在SARS-CoV-2感染后表现出强劲的趋化因子表达，这与COVID-19患者中观察到的情况相似。这些患者中近25％的人也有胃肠道症状，这与更糟糕的COVID-19临床结果相关。

【4】Cell子刊：科学家如何通过挤压方式快速制造类器官？ 或有望进行多种人类疾病的研究和候选药物的测试

doi：10.1016/j.stem.2020.09.012

人与人之间的距离越近，其交流想法、信息，甚至发生感染的机会就越高，近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究发现，即使是在单个细胞的微观环境中，物理挤压也会增加其细胞间相互作用的机会，这在某种程度上或许会显著改变细胞的健康和发育。

这项研究中，研究者发现，通过物理方式挤压细胞并拥挤细胞的内容物或许有望触发细胞，使其比在正常情况下更快地生长和分裂；虽然通过挤压方式使其生长听起来有悖常理，但研究者解释道，挤压的作用是将细胞的水挤压出来，随着游离水分的减少，蛋白质和其它细胞组分会被挤地更近一些，当某些特定的蛋白质距离非常相近时就会诱发细胞信号并激活细胞内的基因。

在这项最新研究中，研究者发现，挤压肠道细胞会触发蛋白质沿着特殊的信号通路进行聚集，这或许就能帮助细胞维持干细胞样的状态，即一种未分化的状态，在这种状态下其能够迅速生长并分裂成为特殊的细胞，研究者Ming Guo说道，如果通过简单地挤压能促进细胞“干性”产生的话，那么其就有望被引导快速建立微型器官，比如人工肠道或结肠组织等，同时还能帮助理解器官的功能并检测针对多种疾病的候选药物的疗效。

【5】Nature：重磅！科学家成功绘制出肠道类器官再生的表型蓝图！

doi：10.1038/s41586-020-2776-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自Friedrich Miescher生物医学研究所等机构的科学家们就通过研究绘制出调节肠道类器官发育组装过程的功能性遗传互作图谱，来理解肠道组织再生的分子机制，基于此，研究人员构建了一种基于图像的表型筛选平台，其能对经过化合物文库处理的40万个类器官进行分析，从而评估哪种化合物能影响类器官的功能，随后，研究人员根据表型对每种类器官进行了分类，并针对所筛选的3000种化合物的每一种产生了一种独特的“表型指纹”图谱。

这一前所未有的数据库就能帮助研究人员识别出参与类器官发育的230个基因，同时研究者还还绘制出了这些基因之间的功能性遗传互作图谱，筛选的化合物中包括一种视黄酸信号通路抑制剂，其能促进类器官表型的再生，通过改变基因表达和细胞类型的组成就能最终在体内对此进行证实，当利用该化合物治疗时，放射所诱导的肠道组织损伤的小鼠就能得到恢复，同时其组织再生的状况能够得到改善，体重也会减轻。

研究者Prisca Liberali表示，我们所开发的筛选平台能广泛用于各种系统，本文研究中我们建立了首个肠道类器官发育的功能互作图谱，此外，我们还识别出了一种特殊的化合物，其或能选择性地影响再生的细胞，并在不诱发细胞失控分裂的条件下延长细胞在再生状态下的时间。研究者相信，本文研究结果或为促进急性损伤后肠道上皮组织再生和恢复铺平道路，比如接受化疗或放疗的癌症患者等。

图片来源：M. Nikolaev, Lutolf Lab (EPFL)

【6】Nature：新一代的类器官或能像机体真正的组织那样生长及发挥功能！

doi：10.1038/s41586-020-2724-8

如今，类器官正在迅速成为现代生命科学研究的前沿工具，研究人员想通过利用干细胞来制造微型组织和器官，并使其能够精确地模仿真实组织和器官的行为。从基础生物学研究到药物开发和测试，类器官都能够通过提供健康或疾病的人类组织来补充动物学实验，并加速从实验室研究到临床试验的漫长旅程；除此之外，研究人员还有可能通过提取来自患者机体自身的干细胞，并培育其成为新的肝脏、心脏、肾脏或肺脏等组织，从而利用类器官技术来取代患者自身受损的组织甚至器官等。

然而，截止到目前为止，已经存在的制造类器官的方法都存在相当大的缺陷，干细胞能不受控制地发育成为寿命较短的圆形和封闭的组织，以及非生理状态下的尺寸和形状，所有这些因素都导致了类器官与真实器官在解剖学和生理学上的整体不一致性。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其能引导干细胞形成肠道类器官，其在外观和功能上与真实的组织几乎一模一样，研究者表示，这种新方法能利用干细胞沿着模拟原生组织表面的管状支架生长和组织的能力，并能将其植入一种微流体芯片中。

【7】Cell Stem Cell：新型类器官平台或能加速早期肺癌的研究 有望帮助开发新型潜在的靶向性疗法

doi：10.1016/j.stem.2020.07.022

近日，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型加速平台，其或用来研究早期阶段的肺癌并能识别和检测潜在的新型疗法，即利用衍生自肺部细胞的类器官来深入开展研究。研究者指出，类器官能帮助他们追踪一种常见且难以研究的肺部肿瘤—肺腺癌（adenocarcinoma），其是由KRAS基因突变所驱动的，同时研究人员还能捕捉到肿瘤进展过程中所发生的分子改变。

肺癌是引发美国人群死亡的主要原因，在早期阶段人们常常会忽略该疾病，尽管近年来的成像技术使得对肺癌的早期诊断成为了可能，但对于早期肺癌而言，目前研究人员仍然没有针对性的疗法。这项研究中，研究人员利用了四种早期肺癌的平行模型进行研究，即来自于1A阶段肺癌患者的肿瘤样本、遗传修饰的小鼠模型、衍生自小鼠肺部干细胞或来自人类诱导多能干细胞所产生的肺部细胞的肺部类器官。

【8】Sci Rep：开发出首个3D类器官模型来研究炎症诱发血脑屏障功能异常的机制

doi：10.1038/s41598-020-66487-8

近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自威克森林浸信医学中心等机构的科学家们通过研究开发出了首个拥有功能性血脑屏障的3D多细胞大脑类器官模型，其或许能作为一种极具潜力的平台来帮助筛选能控制机体炎症的药物，炎症是多种神经性疾病发病的核心，比如缺血性中风等。2018年，研究人员表示，他们开发出了一种3D大脑类器官，其是第一个类似于正常人类大脑解剖学结构的工程化组织，包括正常器官中所发现的六种主要的细胞类型，包括神经元细胞和免疫细胞等，这种类器官能促进形成一种完整的基于细胞的自然功能屏障，即血脑屏障，其能模拟正常的人体解剖学结构，而血脑屏障则是一种特殊的白透膜结构，其能将循环的血液与大脑隔离开，从而保护大脑免于外源性物质的损害。

研究者Goodwell Nzou博士指出，我们都知道，炎症是很多神经性疾病发生的原因，本文研究结果发现，炎症或许是血脑屏障功能异常的原因，而这些类器官则能帮助深入理解某些大脑的生理学改变。这项研究中，研究者表示，这种新型3D大脑类器官能被用来模拟氧气缺乏和炎症对血脑屏障功能所产生的影响，从而更好地理解缺血性中风发生期间人类大脑所发生的问题。

【9】Nature：用迷你类器官研究SARS-CoV-2如何破坏人体并造成死亡！

doi：10.1007/s13238-020-00718-6

SARS-CoV-2这种病毒可以损害在实验室中生长的肺、肝和肾组织，这可能解释了COVID-19在人类中出现一些严重并发症的原因。研究人员正在实验室培育微型器官，以研究新型冠状病毒如何破坏人体。对这些类器官的研究揭示了病毒在入侵器官方面的多样性，从肺部到肝脏、肾脏和肠道。研究人员还在这些微型组织中进行药物试验，以确定这些疗法是否可以用于治疗人类。

医生从住院病人和尸检中得知，SARS-CoV-2可能对器官造成毁灭性的影响。但目前还不清楚这种损害是由病毒直接造成的，还是由感染的继发性并发症造成的。多个研究小组正在使用类器官研究来显示病毒在体内的何处传播，它感染了哪些细胞以及它对哪些细胞造成了损害。德国美因茨约翰内斯古腾堡大学的细胞生物学家Thomas Efferth说："类器官的美妙之处在于它们类似于组织的真实形态。"

图片来源：MRC Laboratory of Molecular Biology

【10】Science：开发可以预测药物通透性潜力的大脑类器官

doi：10.1126/science.aaz5626

人脑沐浴在一种叫做脑脊液(CSF)的支持性液体中，脑脊液提供营养，是大脑正常运转所必需的。由于缺乏实验手段，人们对人脑脊液的组成和它是如何形成的了解甚少。剑桥大学MRC分子生物学实验室LMB细胞生物学部门的Madeline Lancaster小组现在已经开发出一种新的脑类器，它可以产生脑脊液，并且有潜力预测药物是否可以进入大脑。

脑脊液是由大脑深处的脉络膜丛(ChP)产生和分泌的。ChP还过滤血液，作为一个屏障，以防止在血液中运输的大多数物质进入大脑，同时选择性地允许某些小分子进入。为了研究人类ChP的发展和功能，包括脑脊液是如何形成的，Madeline的小组开发了这个组织的一个新的类器官模型。研究小组发现，这种液体含有已知的脑脊液生物标记物，他们能够观察脑脊液成分随时间的变化，以及导致脑脊液成分动态变化的不同细胞类型。重要的是，他们在ChP中发现了一种以前未识别的细胞类型：肌上皮细胞。这些细胞可能负责产生涉及到CSF分泌的重要的机械力。

【11】Nature：科学家开发出毛囊类器官，可再生头发

doi：10.1038/s41586-020-2352-3

当从成年老鼠皮肤中分离出的干细胞首次生成毛囊时，美国脱口秀节目The Tonight Show的前主持人Jay Leno开玩笑说，科学家们"治愈了秃顶……至少治愈了老鼠的秃顶"。16年过去了，现在的主持人将有机会提到，科学家已经"治愈"了人类的秃顶，现在Lee等人在Nature杂志上撰文称，他们已经从人类干细胞中再生出了毛囊。这一成就使我们更接近于产生无限的毛囊供应，可以移植到头发稀疏或没有头发的人的头皮上。此外，如果这种方法到达临床，有创伤、疤痕和遗传性皮肤病的个人将有机会获得革命性的治疗。

对皮肤组织工程的研究始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，可以从人的皮肤表层(表皮)中分离出角化细胞，在培养中细胞数量增加。大约10年之后，从烧伤病人身上分离出来的角质细胞形成细胞薄片被作为救命的、永久性的移植物移植回病人体内。这项工作是2017年另一项重大成就的基础。当时，一名患有交界性大疱性表皮松解症(导致皮肤严重脆弱)的男孩，用经过基因修正的细胞替换了他的表皮。为了使这种基于细胞的方法进一步发展，移植的皮肤除了表皮细胞外，还必须包括更多在正常皮肤中发现的成分：毛囊、产生色素的黑素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞。

【12】Cell：首次利用蛇干细胞培育出分泌毒液的蛇毒腺类器官

doi：10.1016/j.cell.2019.11.038

在一项新的研究中，来自荷兰胡布勒支研究所等研究机构的研究人员利用蛇干细胞培养出可分泌功能性毒素的蛇毒腺的微型化组织。相关研究结果发表在Cell期刊上。科学家们此前利用小鼠和人类干细胞培养出这类称为类器官（organoid）的微型化组织，包括模拟神经网络的“微型大脑（minibrain）”，但是这项研究是首次表明这种相同的技术也可用于蛇组织。

文章中，研究人员使用人类生长因子来培养蛇毒腺类器官，但是它与哺乳动物类器官之间存在一个关键的区别：温度。Clevers表示，鉴于爬行动物是冷血的，因此保存蛇类器官的温度需要比人类和小鼠类器官低几度。这项实验始于Clevers实验室的三名研究生，他们想知道他们是否可以培育其他物种的类器官。他们从饲养员那里收到了珊瑚眼镜蛇（Aspidelaps lubricus）的卵，并使用了实验室培育哺乳动物类器官的方法来产生蛇毒腺类器官，这种蛇毒腺类器官产生的毒素与真蛇产生的相同。Clevers实验室继续培育其他八个物种的类器官。

【13】Science：首次构建出人类前脑的三维类器官

doi：10.1126/science.aay1645

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首次构建出人类前脑的类器官，相关研究结果发表在Science期刊上，在这篇论文中，他们描述了对这种类器官的培育及其用途。在生物科学的大部分历史中，人们不得不使用实验动物来研究发挥功能的活大脑---出于伦理原因，无法对人脑以这种方式进行研究。但是近年来，科学家们已找到了一种方法来培养成团的细胞作为人体器官的替代品，从而提供了更好的选择。它们被称为类器官，是使用多能性干细胞培养出的，这些干细胞可以分化为任何类型的人类细胞。人们使用药物和生长因子来指导它们生长为他们想要研究的器官类型。在其他的研究中，人们已培养出大脑或其他神经组织---在这项新研究中，这些研究人员取得进一步进展：诱导干细胞生长为前脑类器官，而且它们的寿命更长，这就允许更多地了解大脑发育。

作为球状结构，人类前脑类器官可以自组装成前脑的不同部分。前脑包括上丘脑（epithalamus）、丘脑（thalamus）、底丘脑（subthalamus）和下丘脑（hypothalamus）等器官。这些真实的器官在认知、感觉加工和运动功能中起关键作用。作为这项研究的一部分，这些研究人员还找到了一种方法来极大地延长人类前脑类器官的寿命（长达300天），这足以观察到它们发展成更复杂的结构。他们希望，如此长的生长时间将允许研究脑部疾病产生，并可能找到阻止疾病发生的方法。（生物谷Bioon.com）

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