EMBO Bio Med: 靶向突变P53如何导致癌细胞死亡
来源：本站原创 2020-12-19 21:58
肿瘤病理学系的Sophia Ceder和Klas Wiman及其同事与Peter MacCallum癌症中心，墨尔本大学，剑桥大学和Aprea Therapeutics的研究人员一起在《EMBO molecular medicine》杂志上发表了一项研究，该研究为靶向p53突变的化合物APR-246的机制提供了新颖的理解。
2020年12月20日讯/生物谷BIOON/---肿瘤病理学系的Sophia Ceder和Klas Wiman及其同事与Peter MacCallum癌症中心，墨尔本大学，剑桥大学和Aprea Therapeutics的研究人员一起在《EMBO molecular medicine》杂志上发表了一项研究，该研究为靶向p53突变的化合物APR-246的机制提供了新颖的理解。
(图片来源：Www.pixabay.com)
所有肿瘤中约有一半携带抑癌基因TP53突变，这通常与不良预后有关。分子APR-246（Eprenetapopt）是由Wiman及其同事在20年前发现的，如今已成为靶向突变型p53的临床上最先进的化合物。目前，APR-246正在针对突变型TP53骨髓增生异常综合症（MDS）进行III期临床试验，并对各种适应症进行了II期研究。今年早些时候，APR-246因与阿扎胞苷联合用于突变TP53 MDS的治疗而获得了FDA突破性疗法认证。最近还获得了治疗TP53突变的急性髓细胞性白血病（AML）的FDA快速通道认证。
该研究调查了APR-246的多方面作用机制，以提高治疗效果并增进我们对APR-246在癌细胞中药效学的了解。 APR-246靶向突变体p53，并且还通过结合谷胱甘肽（GSH）或抑制抗氧化酶来诱导氧化应激，这是APR-246介导的癌细胞死亡的两种主要机制。 MQ是APR-246的活性转化产物，它与主要的抗氧化剂GSH形成可逆的结合物。研究表明，这种复合物（与GSH结合的MQ）可以通过多药耐药相关蛋白1（MRP1）外排泵输出，而阻断MRP1则将MQ捕获在癌细胞内。这形成了细胞内药物储库，其可以增强对突变体p53的靶向并破坏细胞内氧化还原平衡。与APR-246组合使用时，阻断MRP1可以扩大治疗范围，并导致癌细胞系中体外，患者来源的类器官体外离体和异种移植小鼠体内明显的协同性癌细胞死亡。
总之，该研究解释了癌细胞中APR-246和MQ的动力学，并指出MRP1在对APR-246的敏感性中起关键作用。总的来说，我们的研究结果表明，将APR-246与靶向氧化还原平衡的药物联合治疗可能使癌症治疗更加有效。（生物谷 Bioon.com）
资讯出处：Unravelling the multifaceted mechanisms of cancer cell death by mutant p53 targeting compound APR-246
原始出处：Sophia Ceder et al. A thiol‐bound drug reservoir enhances APR‐246‐induced mutant p53 tumor cell death, EMBO Molecular Medicine (2020). DOI: 10.15252/emmm.201910852
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->
