子宫内膜癌“靶向+免疫”治疗！默沙东/卫材Keytruda+Lenvima验证性3期研究大获成功！
来源：本站原创 2020-12-17 18:12
与化疗相比，K+L组合显著延长总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、提高总缓解率(ORR)。
2020年12月17日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）与合作伙伴卫材（Eisai）近日宣布，评估抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达®，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛®，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）治疗晚期子宫内膜癌患者的关键3期KEYNOTE-775/Study 309试验（NCT03517449）取得了阳性结果。数据显示，与化疗相比，Keytruda+Lenvima组合显著延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）、显著提高了总缓解率（ORR）。
目前，默沙东与卫材正通过LEAP临床项目，在13种不同类型肿瘤中进行20项临床试验，包括对晚期子宫内膜癌患者进行一线评估的3期试验LEAP-001。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效！
KEYNOTE-775/Study 309是一项多中心、随机、开放标签3期试验，在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌患者中开展，评估了Keytruda与Lenvima联合治疗的疗效和安全性。该研究入组了827例患者，其中697例患者肿瘤为非微卫星不稳定性高（non-MSI-H）或错配修复正常（pMMR），130例患者肿瘤为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。研究中，患者以1:1的比例随机分配，分别接受：（1）Keytruda（每3周一次200mg，静脉[IV]输注）治疗35个周期（大约2年），同时接受Lenvima（每天一次20mg，口服）；（2）化疗（医生选择的方案[TPC]：每3周一次多柔比星[60mg/m2 IV]最多累积剂量500mg/m2；或紫杉醇[80mg/m2 IV]，28天/周期[每周一次紫杉醇治疗3周，停药一周]）。
结果显示：研究达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点和客观缓解率（ORR）次要疗效终点。这些阳性结果在错配修复正常（pMMR）亚组和意向性治疗（ITT）研究人群中观察到。ITT人群包括pMMR、MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者。
根据独立数据监测委员会开展的一项分析：与化疗组（TPC：多柔比星或紫杉醇）相比，Keytruda+Lenvima治疗组在OS、PFS、ORR方面有统计学意义和临床意义的改善。该研究中，Keytruda+Lenvima组合的安全性与先前报道的研究一致。默沙东和卫材将与世界各地的监管机构讨论这些数据，并计划根据这些数据提交上市申请，并计划在即将召开的医学会议上公布这些结果。
子宫内膜癌（图片来源：womenworking.com）
默沙东研究实验室肿瘤临床研究副总裁Gregory Lubiniecki博士表示：“晚期子宫内膜癌患者在最初的系统性治疗后面临高死亡率和有限的治疗选择。这是包含免疫疗法的联合治疗方案对晚期子宫内膜癌进行的3期临床试验的首个结果：与化疗相比，联合方案在OS、PFS、ORR方面有显著改善。默沙东和卫材致力于继续研究Keytruda和Lenvima组合，并发现新的方法来解决子宫内膜癌等毁灭性疾病中的未满足医疗需求。”
卫材肿瘤业务组首席药物研发官和首席发现官副总裁Takashi Owa博士表示：“我们对KEYNOTE-775/Study 309试验中观察到的数据感到鼓舞，这些数据代表了晚期子宫内膜癌患者可能向前迈出的重要一步，并支持了KEYNOTE-146/Study 111试验中晚期子宫内膜癌队列研究的结果。随着LEAP项目中更多临床数据被披露，我们为我们与默沙东的合作轨迹以及我们希望共同为患者提供的益处而振奋。最重要的是，我们感谢参与本试验的患者和医护人员给予我们的信任。”
KEYNOTE-775/Study 309试验是II期KEYNOTE-146/Study 111试验（NCT02501096）的验证性试验。基于后一项II期试验的数据，美国FDA在2019年9月中旬已加速批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、non-MSI-H）或dMMR晚期子宫内膜癌患者。这项加速批准基于肿瘤缓解率和缓解持久性数据，是在Orbis计划下的首个批准。Orbis计划是FDA肿瘤卓越中心的一项倡议，为FDA及其国际合作的监管机构提供了一个针对肿瘤产品的共同提交和审批协作框架。根据Orbis计划，加拿大卫生部（Health Canada）和澳大利亚治疗品管理局（TGA）分别对这一适应症给予了有条件和临时批准。
值得一提的是，子宫内膜癌也是Keytruda与Lenvima组合在美国监管方面的第一项批准。此前，FDA已授予该组合三个突破性药物资格（BTD），分别为：（1）治疗晚期和/或转移性微卫星稳定性（MSS）/错配修复正常（pMMR）子宫内膜癌（EC）；（2）治疗晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）；（3）一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）。
Keytruda+Lenvima组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。
Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。
Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
目前，默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床开发项目在13种不同类型肿瘤（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。
今年9月公布的LEAP项目2个试验的数据显示，Keytruda+Lenvima组合在7种类型肿瘤中均显示出疗效。（生物谷Bioon.com）
原文出处：KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) Combination Demonstrated Statistically Significant Improvement in Overall Survival, Progression-Free Survival and Objective Response Rate Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Endometrial Cancer
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