Cancer Res：细胞凋亡抑制剂或能促进某些淋巴瘤对多种疗法产生耐受性

2020年10月6日 讯 /生物谷BIOON/ --淋巴瘤是机体免疫系统中一组不同种类的癌症，而免疫系统则是抵御自身免疫性疾病、感染性疾病和恶性肿瘤的主要防御系统；近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自筑波大学的科学家们通过研究揭示了癌细胞对癌症免疫疗法主要和适应性耐受发生的风险因素和分子机制，这一研究发现或有望帮助开发新型疗法治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其包括伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

图片来源：University of Tsukuba

癌症疗法失败的其中一种原因就是恶性细胞能通过躲避细胞凋亡过程对放疗、化疗或内源性的免疫监督产生耐受进而存活下来，细胞凋亡，又称为程序性细胞死亡过程，其是一种有序且精心设计的细胞自杀过程，主要由调节性蛋白来执行以便对细胞内部压力和外部信号产生反应，Fas受体是一种细胞表面的死亡受体，其能与配体FasL结合并激活启动因子和刽子手caspases（半胱天冬酶），进而系统性地降解蛋白质并杀灭细胞；细胞凋亡通路能被直接抑制半胱天冬酶和半胱天冬酶原功能的细胞凋亡抑制剂（IAP）所抑制，而阐明癌细胞躲避细胞凋亡过程中相互关联的分子机制或有望帮助开发新型有效的免疫疗法。

研究者Eiji Sugihara说道，为了推动基因修饰和分子分析，我们首先要在同源性小鼠机体中模拟成熟的B细胞淋巴瘤发生过程，我们发现，Fas的下调是成熟B细胞淋巴瘤发生及淋巴瘤细胞存活所必须的，此外，激活CD40信号通路（能恢复Fas的表达）或能使得淋巴瘤细胞对FasL诱导的细胞凋亡再次变得敏感，并能延长小鼠的生存；将前期研究结果扩展到对7株人类NHL细胞系的研究中后，研究者证实，在大部分的人类细胞系中，Fas表达的下调或能被CD40的激活所恢复，而且这还会使得大约一半被研究的细胞系对Fas介导的细胞凋亡过程变得敏感。

深入研究后，研究者发现，黑色素瘤细胞凋亡蛋白（Livin）抑制剂或能促进淋巴瘤细胞对Fas介导的细胞凋亡产生耐受性，此外，BET家族蛋白（尤其是BRD4和BRD2）会增强淋巴瘤细胞中Livin的表达，从而保护淋巴瘤细胞免于免疫细胞毒性的损伤，研究者还发现，一种能降解Livin的IAP拮抗剂—BV6或能延长移植淋巴瘤细胞的小鼠的存活期，此前这类小鼠能对Fas介导的细胞凋亡过程产生一定的耐受性。

最后研究者表示，这项研究中我们深入揭示了淋巴瘤的形成机制和其对免疫疗法耐受的模式，通过将CD40介导的Fas表达和利用IAP抑制剂或BET抑制剂对Livin的特殊靶向作用相结合来诱导癌细胞出现细胞凋亡，或许能作为一种潜在的免疫疗法策略来靶向杀灭恶性B细胞淋巴瘤和其它难治性肿瘤。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Eiji Sugihara, Norisato Hashimoto, Satoru Osuka, et al. The inhibitor of apoptosis protein Livin confers resistance to Fas-mediated immune cytotoxicity in refractory lymphoma, Cancer Research (2020). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-19-3993