2020年诺贝尔生理学或医学奖深度解读！

北京时间10月5日下午17：30，2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自美国国立卫生研究院的Harvey J. Alter、加拿大阿尔伯塔大学的Michael Houghton和美国洛克菲勒大学的Charles M. Rice因发现了丙肝病毒而获得此奖。

图片来源：www.nobelprize.org

今年的诺贝尔生理学或医学奖授予给了三位在血源性肝炎研究领域做出巨大贡献的科学家，血源性肝炎是一种全球人群所面临的健康问题，其会导致很多人患上肝硬化乃至肝癌。来自来自美国国立卫生研究院的科学家Harvey J. Alter、阿尔伯塔大学的科学家Michael Houghton和洛克菲勒大学的科学家Charles M. Rice发现了丙型肝炎病毒（后简称“丙肝病毒”），在此前研究中，甲肝病毒和乙肝病毒的相继发现不断推动血源性肝炎领域的研究，但目前大多数血源性感染仍然无法被解释，而丙肝病毒的发现揭示了其它慢性肝炎病毒发生的原因，同时也使得血液检测技术和新型药物的开发成为可能，未来或有望帮助挽救数百万人的生命。

肝炎—一种人类健康所面临的全球性威胁

肝炎（liver inflammation或hepatitis）是希腊语中肝脏和炎症的合成词，尽管酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病是诱发肝炎的主要原因，但其主要原因仍然是由病毒感染所诱发；20世纪40年代，人们很清楚的认识到有两种主要的传染性感染，第一种是甲型肝炎，其主要通过被污染的水或食物来传播（粪口途径），这种肝炎通常对患者并没有长期的健康影响。第二种肝炎类型则是通过血液和体液来传播，其代表了一种更严重的健康威胁，通常会诱发慢性肝炎，同时还会使得患者伴随肝硬化甚至肝癌（如图1）；这种形式的肝炎是非常狡猾阴险的，在出现严重并发症之前，健康的人群可能会被悄声无息地感染很多年；血源性肝炎的发病率和死亡率很高，每年在全球范围内其会造成大约100万人死亡，这就使其成为了与艾滋病和结核病危险程度相当的全球性健康问题。

图1：肝炎主要包括两种形式；其中一种形式是由甲肝病毒引起的急性肝炎，其主要通过受污染的水和食物来进行传播，另一种是由乙肝病毒和丙肝病毒（今年获得的诺贝尔生理学或医学奖）所引起的，这种血源性的肝炎通常是一种慢性疾病，其会慢慢进展为肝硬化乃至肝细胞癌。

一种未知的感染因子

对传染性疾病进行成功干预的关键就是确定病原体，在20世纪60年代，研究者Baruch Blumberg博士确定了一种由乙肝病毒感染所引发的血源性肝炎，这一研究发现为开发诊断测试技术和有效疫苗的开发奠定了坚实的基础，正因为这一研究发现，Baruch Blumberg获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。

当时，美国国立卫生研究院的Harvey J. Alter液正在研究输血患者的肝炎发生率，尽管新发现的乙肝病毒血液检测技术能够减少输血相关的肝炎病例，但Alter及其同事惊人地发现，依然还要大量肝炎病例存在着，在这一研究期间，研究人员还开发出了针对甲肝病毒的检测手段，但是很显然，甲肝病毒似乎并不是大量不明原因病例的原因。

许多接受输血的人群常常会因一种未知的感染性病原体而发展为慢性肝炎，这或许是一个让科学家们非常关心的研究课题，随后Harvey J. Alter及其同事通过研究发现，来自这些肝炎患者机体的血液也能将疾病传染给黑猩猩，而黑猩猩是除了人类之外唯一易感的宿主，接下来的研究结果还表明，这种未知的感染性病原体或许具有病毒的特征，研究者Alter通过研究定义了一种全新的、独特的慢性病毒性感染，这种神秘的疾病后来被称为非甲型、非乙型肝炎。

发现丙肝病毒

识别这种新型病毒似乎是研究人员当下必须完成的任务，随后研究者使用了所有传统的技术，但尽管如此，研究人员在长达十多年的时间里依然无法捕捉到这种神秘的病毒，当时在制药公司Chiron任职的Michael Houghton就承担了分离病毒基因组序列的艰巨任务，Houghton及其同事从一只被感染的黑猩猩机体的血液中收集到了一组DNA片段；这些片段中的大部分来自于黑猩猩自身的基因组，但研究人员预测，其中肯定有某些片段来自于这种未知的病毒，研究者推测，抵御这种神秘病毒的抗体肯定存在于肝炎患者的血液中，随后他们利用患者的血清来识别能编码病毒蛋白的克隆病毒DNA片段，通过进行全面的搜索分析，研究人员鉴别出了一株阳性克隆，进一步研究发现，该克隆来自于一种属于黄病毒家族的新型RNA病毒，其被命名为丙型肝炎病毒，慢性肝炎患者机体中抗体的存在强烈意味着这种病毒就是研究人员一直在寻找的缺失的病原体。

图2：2020年诺贝尔生理学或医学奖的摘要概述。Harvey J. Alter对输血相关肝炎的系统性研究表明，一种未知的病毒或许是诱发很多慢性肝炎病例的常见原因；研究者Michael Houghton使用了一种未经验证的策略分离到了名为丙型肝炎病毒的新型病毒；研究者Charles M. Rice提供了最终的证据表明，仅丙肝病毒就能诱发肝炎。

丙肝病毒的发现具有决定性的作用和意义，但这一研究谜题的关键部分却被遗漏了，仅仅是丙肝病毒就能诱发肝炎吗？为了回答这一问题，研究人员就必须调查是否单个病毒克隆就能够进行复制并诱发疾病，来自华盛顿大学路易斯分校的研究人员Charles M. Rice和其它从事RNA病毒研究的科学家们发现，丙肝病毒基因组末端有一个此前并未被识别的特殊区域，他们推测该区域对于病毒的复制非常重要。此外，研究者Rice还在分离的病毒样本中观察到了特殊的遗传变异，同时还推测其中有些遗传变异或许会阻断病毒的复制，通过遗传工程操作，Rice在丙肝病毒中产生了RNA突变，其中就包括新定义的病毒基因组区域，但并不存在失活的遗传变异；当将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后，研究者在其血液中检测到了病毒的存在，随后还观察到了黑猩猩与患有慢性肝炎的人群一样会出现相类似的病理学变化，这或许就是最后的证据来表明，丙肝病毒可以单独诱发不明原因的输血所介导的肝炎病例的发生。

“发现丙肝病毒”这一研究成果获得诺贝尔生理学或医学奖的意义

“丙肝病毒的发现”能够获得诺贝尔生理学或医学奖，或将成为今后科学家们抵御病毒性疾病的一项里程碑（见图2），感谢上述三位科学家的重大发现，正因为科学家们发现了丙肝病毒，才有后期所开发的高灵敏性的血液检测技术，而这些检测技术基本上消除了全球许多地区人群出现的输血后肝炎的发生，极大地改善了全球人群的健康；这一研究发现也能促进科学家们快速开发针对丙肝病毒的抗病毒药物，同时在历史上丙型肝炎被首次治愈也为后期根除全球的丙肝感染人群带来了一定希望，为了实现这一目标，后期还见更需要各国间加强合作促进血液检测和新型抗病毒药物的研发（见图3）。

图3：三位诺奖获得者的发现使得灵敏性血液检测技术的开发成为了可能，这或有望在全球大部分地区消除输血所介导的肝炎的传播风险，而这一研究突破也能帮助研究人员开发有效治疗丙肝的新型疗法，当然了，丙型肝炎依然是全球人群所面临的主要健康问题，如今便有很多机会能够消除这种疾病了。

关键研究成果：

【1】Alter HJ， Holland PV， Purcell RH， Lander JJ， Feinstone SM， Morrow AG， Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972； 77：691-699.

【2】Feinstone SM， Kapikian AZ， Purcell RH， Alter HJ， Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975； 292：767-770.

【3】Alter HJ， Holland PV， Morrow AG， Purcell RH， Feinstone SM， Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975； 2：838-841.

【4】Alter HJ， Purcell RH， Holland PV， Popper H. Transmissible agent in non-A， non-B hepatitis. Lancet. 1978； 1：459-463.

【5】Choo QL， Kuo G， Weiner AJ， Overby LR， Bradley DW， Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A， non-B viral hepatitis genome. Science. 1989； 244：359-362.

【6】Kuo G.， Choo QL， Alter HJ， Gitnick GL， Redeker AG， Purcell RH， Miyamura T， Dienstag JL， Alter CE， Stevens CE， Tegtmeier GE， Bonino F， Colombo M， Lee WS， Kuo C.， Berger K， Shuster JR， Overby LR， Bradley DW， Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A， non-B hepatitis. Science. 1989； 244：362-364.

【7】Kolykhalov AA， Agapov EV， Blight KJ， Mihalik K， Feinstone SM， Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997； 277：570-574.

2020年诺贝尔生理学或医学奖得主简介：

Harvey J. Alter

1935年出生于纽约，在罗彻斯特大学医学院获得医学学士学位，并在斯特朗纪念医院和西雅图大学医院接受内科培训，1961年加入到了美国国立卫生研究院（NIH）担任临床助理，期间在乔治城大学进修过几年，随后再次回到NIH并加入到了临床研究中心输血医学系担任高级研究员。

Michael Houghton

出生于英国，1977年在伦敦国王学院获得博士学位，随后加入到了G.D.Searle & Company公司工作，1982年就职于加利福尼亚州的Chiron公司；2010年，Michael Houghton任职于加拿大的阿尔伯塔大学，目前是加拿大卓越研究中心的病毒学研究主席和李嘉诚病毒研究所的教授兼研究所所长。

Charles M. Rice

1952年出生于美国加州首府萨克拉门托，1981年获得加州理工学院的博士学位，并于1981-1985年攻读博士后学位，1986年在华盛顿大学医学院建立自己的研究小组，随后于1995年成为正式教授；自2001年以来，Charles M. Rice在洛克菲勒大学担任教授，2001-2018年期间，担任洛克菲勒大学丙肝研究中心的科学和执行主任，如今其依然活跃在研究一线。（生物谷Bioon.com）