巨噬细胞对机体健康到底有多重要？

本文中，小编整理了近期科学家们发表的多项重要研究成果，共同解读巨噬细胞在机体健康中扮演的关键角色，分享给大家！

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【1】Nature子刊：增强巨噬细胞吞噬能力促进抗癌固有免疫反应和适应性免疫反应

doi：10.1038/s41467-020-15129-8

德克萨斯大学（UT）西南医学中心的科学家们进行的一项新研究表明，一种免疫治疗药物组合可以促使一些免疫细胞吞噬癌细胞，并提醒其他细胞攻击肿瘤，这种药物的组合可以使患有一种叫做胶质母细胞瘤的致命脑癌的老鼠长期处于缓解状态。这一发现发表近日发表在Nature Communications上，它可能会带来新的治疗方法，可能会显着延长人类胶质母细胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先进的治疗方法，胶质母细胞瘤患者的平均生存期也只能延长15个月。

免疫系统有两个分支：一个是先天免疫系统，这是一个进化较早的系统，它不断地扫描身体，并通过一个称为吞噬作用的过程"吃掉"外来入侵者，如细菌或病毒：另一个是适应性免疫，它提供了一个更有针对性和更强的反应，基于从以前接触过的病原体中获得的记忆。这些分支在一定程度上重叠：例如，先天免疫系统训练适应性免疫系统，让它知道如何利用遇到的潜在病原体来集中它的精力以对目标发动攻击。

【2】Science子刊：给巨噬细胞披上背包使得巨噬细胞免疫疗法成为可能

doi：10.1126/sciadv.aaz6579

在一项新的研究中，来自哈佛大学怀斯生物启发工程研究所等机构的研究人员针对这个问题给出了一种新的解决方案：为巨噬细胞构建分泌细胞因子的“背包（backpack，即下文中的背包颗粒）”，从而让它们在长达5天的时间内保持在肿瘤杀伤状态，并且发现在侵袭性乳腺癌小鼠模型中，这可以延缓肿瘤生长，减少转移。相关研究结果发表在Science Advances期刊上。

研究者表示，这项研究说明了巨噬细胞之美---它们是高度适应性的细胞，对环境中的刺激有很强的反应，但当它们接受到告诉它们做一些实际上对身体有害的刺激信号时，这也会成为一个问题，比如帮助癌症生长或转移。我们证实通过这些背包颗粒提供持续的刺激，让巨噬细胞保持在理想的状态下是可行的。我们希望有一天这项技术可以用于治疗各种与免疫功能障碍相关的疾病。

【3】Immunity：激活肿瘤相关巨噬细胞对抗癌症

doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014

癌症免疫疗法正在继续革新患者护理手段，给患者带来了希望和福音。然而，只有少数患者对治疗有反应，这就推动了进一步解决免疫抑制肿瘤环境的策略的发展。在最近的一份报告中，Zhou等人开发了一种方法，通过阻止肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)清除垂死的肿瘤细胞来增强对肿瘤的免疫反应。

在肿瘤和全身，死亡的细胞被巨噬细胞清除。这些吞噬性免疫细胞通过无数的细胞表面受体识别死亡细胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常发生在靶细胞死亡的早期，在细胞内容物(例如，细胞碎片或DNA)释放之前，这些内容物可以作为炎症刺激物。因此清除可预防的炎症有助于实体瘤的免疫耐受。

【4】Immunity：我国科学家揭示靶向巨噬细胞中的胆固醇代谢可清除病毒感染

doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015

最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间存在关联。在病毒感染后，巨噬细胞表现为胆固醇合成减少，同时包括I型干扰素（IFN-I）在内的抗病毒基因表达增强。IFN-1可诱导25-羟基胆固醇积累，这会阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他胆固醇相关的代谢产物或酶是否调节先天免疫。在一项新的研究中，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子细胞科学卓越创新中心的王红艳（Wang Hongyan）课题组和上海大学的魏斌（Wei Bin）教授合作筛选了调节胆固醇代谢的多种酶的表达水平，以更好地了解胆固醇代谢物如何抵抗病毒感染。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上。

为了找到参与抗病毒感染的酶或相应的天然胆固醇代谢物，这些研究人员从感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水疱性口炎病毒（VSV）的小鼠中筛选了肝组织中差异表达的基因。7-脱氢胆固醇还原酶（7-dehydrocholesterol reductase， DHCR7）是一种将7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化为胆固醇的酶。携带Dhcr7突变的患者患有智力障碍。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。这项新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制剂治疗可以促进IRF3激活和I型干扰素（IFNβ）的产生，从而在体内或体外清除多种病毒。

【5】Nature：局部更新的滑膜巨噬细胞为关节提供了保护屏障

doi：10.1038/s41586-019-1471-1

巨噬细胞被认为是慢性炎症疾病的诱因，如类风湿关节炎。然而，巨噬细胞在炎症性关节疾病中的确切起源和作用仍不清楚。近日来自德国的Gerhard Kronke在《Nature》上发表的最新研究中发现了一组在滑膜衬里层（synovial lining）的CX3CR1+组织驻留巨噬细胞（CX3CR1+ lining macrophages，CX3CR1+滑膜衬里层巨噬细胞）可通过紧密连接构成动态的类膜结构，形成免疫屏障，从而限制炎症反应。

在该研究中，研究人员使用fate-mapping方法结合三维光片荧光显微镜和单细胞RNA测序对健康和关节发炎中的巨噬细胞的组成、起源和分化进行了一个全面的时空分析，并研究这些巨噬细胞在关节炎的角色。研究人员发现由CX3CR1+组织驻留巨噬细胞组成的动态膜样结构在滑膜衬里形成一个内部免疫屏障，并在物理上隔离关节。这些形成屏障的巨噬细胞表现出上皮细胞特有的特征，并通过嵌入滑膜组织的局部增殖的CX3CR1 -单核细胞池维持其数量。与招募的单核细胞来源的巨噬细胞不同，这些上皮样CX3CR1+衬里巨噬细胞为关节内结构提供一个紧密连接介导的屏障，从而限制炎症反应。

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【6】PNAS：增强巨噬细胞的抗炎性功能有望治疗多种人类炎性疾病

doi：10.1073/pnas.1821601116

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的分子开关，其能促进巨噬细胞清理因感染而残留的细胞残骸，而不是引发炎症和组织损伤。

巨噬细胞是机体中存在的一类特殊的免疫细胞，这些细胞能够产生炎症，而且适度的炎症是非常有益的，因为炎症信号会将其它免疫细胞带到特殊的位点来清除感染。然而，当炎症失控时就会引发一系列炎性疾病，从而引发过度的细胞和组织损伤，进而造成难以逆转的恶性循环，当吞噬了细胞残骸或促进炎症的外源性病原体后，巨噬细胞在降低炎症反应上扮演着非常关键的角色，而巨噬细胞能够在两种截然不同的角色之间来回切换的机制，目前研究人员并不清楚。

【7】Nat Cell Biol：新发现！抑制巨噬细胞死亡或有望治疗风湿性关节炎！

doi：10.1038/s41556-019-0324-3

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自科隆大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种引发风湿性关节炎的新型分子机制，研究者发现，巨噬细胞的死亡或会诱发风湿性关节炎的发生，此外研究者还揭示了A20蛋白抑制巨噬细胞死亡并保护机体抵御风湿性关节炎的分子机制，相关研究有望帮助开发治疗风湿性关节炎的新型疗法。

风湿性关节炎是一种慢性进行性的炎性疾病，其影响着机体的关节，常会引起患者出现疼痛的隆起，进而导致骨质糜烂及关节变形；风湿性关节炎影响着大约1%-2%的人群健康，目前并没有有效的疗法，但服用抗炎性药物能有效减缓大部分患者的疾病进展，研究人呢元尚不清楚引发该病的分子机制，因此理解该病的诱因或能帮助科学家们开发治疗风湿性关节炎的新型疗法。

【8】Science：揭示巨噬细胞自我牺牲保护我们免受细菌入侵机制

doi：10.1126/science.aau2818

随着冬季临近，免疫系统正在加班加点。肠胃炎可将最为强壮的人变成卧床不起的康复者。病毒正在幼儿园蔓延。今年的流感正在全面爆发。了解一群专门的免疫细胞---巨噬细胞---愿意自我爆裂来告知其他细胞有关这种危险的信息可能会给人带来一点安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的细菌和病毒不会以相同的强度攻击每个人。一些人真的生病了，还有一些人并没有患病。为什么会这样呢？当病毒和细菌入侵人体时，身体到底发生了什么？

科学家们对这个问题很感兴趣。其中之一是挪威科技大学分子炎症研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究细菌如何攻击人类的权威专家之一。Lien没有选择最容易研究的细菌。他选择专注于一种非常有害的称为鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）的细菌，它是黑死病爆发背后的罪魁祸首。是的，这种细菌在十四世纪杀死了欧洲三分之一的人口。鉴于这种细菌是一种非常具有欺骗性的细菌，Lien特别指出他将终生研究它。鼠疫耶尔森菌操纵人体免疫系统，从中隐藏起来，而且还会杀死人体免疫系统中使用的细胞。

【9】Science：巨噬细胞是维持乳腺干细胞的活性所必需的

doi：10.1126/science.aan4153

在一项新的研究中，来自美国和荷兰的研究人员着重关注一种被称作Dll1的Notch配体，这是因为这种Notch配体在富含MaSC的乳腺上皮细胞（mammary epithelial cell， MEC）群体中高度表达。在乳腺上皮细胞中进行Dll1条件性敲除会导致乳腺发育期间的分支形态发生（branching morphogenesis）显著延迟，而且会导致怀孕和哺乳期间的肺泡形成不足，这提示着Dll1介导的通路在乳腺发育中起着关键性的作用，相关研究结果发表在Science期刊上。

这些研究人员发现不论是处女小鼠还是怀孕小鼠，Dll1条件性敲除小鼠在不同的乳腺发育阶段具有下降的MaSC数量。再者，他们利用Dll1报告小鼠发现Dll1表达富集在MaSC中，而且Dll1阳性MaSC要比Dll1阴性MaSC具有更大的再生潜力。对Dll1-Cre-ERT2；dTomato报告小鼠进行谱系追踪揭示出Dll1阳性MaSC能够产生乳腺基底细胞和管腔细胞。Dll1条件性敲除小鼠表现出显著下降的乳腺巨噬细胞数量。乳腺巨噬细胞具有的分子特征包括Wnt和Notch信号通路中的组分富集，这就使得它们不同于其他组织中的巨噬细胞。

【10】Cell Host Microbe：研究揭示巨噬细胞如何利用酸杀死病原体

doi：10.1016/j.chom.2018.04.013

巨噬细胞是机体防御病原体的第一道防线，而吞噬体酸化是巨噬细胞清除病原体的必需步骤。近日来自奥地利科学院分子医学CeMM研究中心等机构的研究人员在GiulioSuperti-Furga教授的带领下发现碳酸氢盐转运体SLC4A7（巨噬细胞分化后会迅速大量表达）对吞噬体酸化是必需的。相关研究成果发表在Cell Host & Microbe杂志上。

研究人员发现缺失SLC4A7会降低人巨噬细胞系对吞噬的珠子或者细菌的酸化能力，从而降低其胞内抗菌能力。野生型而非SLC4A7突变型的表型会影响运输碳酸氢盐的能力或者是细胞表面定位的能力。缺失SLC4A7会导致吞噬过程中细胞质酸度增加，这表明巨噬细胞中SLC4A7介导的、碳酸氢盐驱动的对细胞质pH的维持对吞噬体酸化至关重要。（生物谷Bioon.com）

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