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SARS-CoV-2单一基因的上调如何导致细胞因子风暴?

来源:本站原创 2020-07-02 13:19

2020年7月2日讯 /生物谷BIOON /——基因表达的变化提示,预防和治疗COVID-19的可能疗法是基于地塞米松、骨化三醇(维生素D)和生育酚(维生素E)的联合疗法,从而破坏COVID-19炎症"恶性循环"

SARS-CoV-2病毒最初具有有限的入侵能力,只攻击细胞内的一个遗传靶点--芳基烃受体(AhRs)。然而,它导致广泛不同的临床症状,提示多种致病机制。在《恢复性神经病学和神经科学》(Restorative Neurology and Neuroscience)中,研究者描述了AhR通过IDO1-犬尿氨酸-AhR信号通路过度激活,导致"系统性AhR激活综合征"(SAAS)的过程。作者还假设,针对AhRs和IDO1基因下调的治疗应该可以降低感染的严重程度。

SAAS是可能导致COVID-19严重疾病和死亡的炎症、血栓栓塞和纤维化的基础。当冠状病毒(CoV)感染持续时,它通过大量释放细胞因子激活IDO1。这反过来使已经广泛的病毒活化的AhRs得以延续,宿主免疫反应的自我限制控制机制可能脱轨,引发细胞因子风暴,引发COVID-19最严重症状。

"SARS-CoV-2病毒是病毒简单被极端复杂的目标复杂化的一个活生生的例子,"波兰卢布林医科大学实验和临床药理学系的主要作者Waldemar A. Turski博士解释说。CoVs对AhRs的直接激活可能导致不同的表型疾病图像,这取决于感染后的时间、整体健康状况、激素平衡、年龄、性别、共病,但也包括调节AhRs的饮食和环境因素。

图片来源:IOS Press

作者证明了CoV是完美的病毒,不留任何机会,并显示了在细胞入侵后阻止它们是多么困难。他们描述了COVID-19的许多特征和症状可能依赖于AhR的激活,包括血栓栓塞、纤维化、多器官损伤和脑损伤。他们还探讨了环境因素,如城市灰尘和柴油烟雾,如何激活AhRs,使人类更容易感染病原体,包括冠状病毒。而体育锻炼对IDO1功能和AhRs的下调具有积极作用。

研究者假设,当AhR处于激活状态且临床症状较轻时,排除已知的增加AhR激活的因素或实施已知的抑制AhR激活的因素应能降低感染的严重程度。当疾病完全确诊且症状严重时,除AhRs的CoV激活外,IDO1被认为是持续激活的。只有AhR和IDO1同时下调才能有效地中断这种恶性循环。然而,目前还没有获得许可的药物可以同时下调AhR和IDO1的活性。

合作者波兰卢布林医科大学药学院生物制药系的Artur Wnorowski博士,进行了一个有趣的挑战,产生了令人惊讶的结果。"我分析了主要数据库,以确定下调AhR和IDO1或AhR基因表达的化学物质。我选择了596个分子,通过对涉及这些分子的23526个实验的深入分析,确定了一种重复降低AhR和IDO1或AhR基因在人类细胞中的表达的单一分子。"

这些分子是下调AhR和IDO1的地塞米松和下调AhR基因的骨化三醇,骨化三醇是维生素D的活性形式,也被认为可以抑制其他病毒感染的传播。同样,维生素E的一种形式--生育酚,可能会下调IDO1,并在应对病毒感染和衰老过程中的炎症方面发挥积极作用。作者呼吁进行流行病学研究和前瞻性试验,以确定是否应该推荐骨化三醇和生育酚补充剂用于预防SARS-CoV-2感染。

"我们的概念是基于40年色氨酸代谢的研究经验。免疫细胞中IDO1的激活会导致犬尿氨酸(一种色氨酸代谢物)的释放,激活AhR。IDO1是我们认识到AhR-IDO1轴概念的线索,揭示了AhR在COVID-19发病机制中可能发挥的作用,"Waldemar Turski博士说。

Restorative Neurology and Neuroscience杂志主编、马格德堡大学教授Bernhard Sabel说:"作者的定义的转折点概念需要评论我们的习惯,我们与环境的关系,和我们的教育和研究的AhR调制。我们似乎处于新发现途径的起点,只看到了可能严重影响我们未来的未知规模的冰山一角。"

因为作者只报道了基因表达的变化,所以他们的假设需要在声称任何治疗对SARS-CoV-2感染都有好处之前进行测试。还需要进行随机对照试验和大型观察性研究。(生物谷Bioon.com)

参考资料:


Waldemar A. Turski et al. AhR and IDO1 in pathogenesis of Covid-19 and the "Systemic AhR Activation Syndrome" Translational review and therapeutic perspectives, Restorative Neurology and Neuroscience (2020). DOI: 10.3233/RNN-201042
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