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警惕!北京新冠病例现D614G突变,感染力或增强近10倍!

来源:MedSci梅斯 2020-06-23 09:22


导语:新发地溯源迷雾重重,漏网之鱼不可避免,全国各地都有可能再次拉起警报。


摄图网

近期北京疫情因“新发地”相关多个聚集病例事件,出现疫情“小高峰”,受到全国关注。一方面是由于“新发地”在疫情爆发前10天,有超过百万人去过“新发地”,这些人群中,被感染的人员可能带来非常大的不确定风险。另外,不管是“物传人”还是“人传人”问题还尚不清楚,海鲜市场与百事厂区出现多人聚集性病例事件,引发公众对海鲜等冷冻食品、可乐、薯片等安全性的担忧。

北京市卫生健康委22日通报,21日0时至24时,北京市新增报告本地新冠肺炎确诊病例9例、疑似病例2例、无症状感染者5例,6月11日以来,北京市累计报告本地新冠肺炎确诊病例236例,在院236例,尚在观察的无症状感染者22例。并有天津、河北、浙江、辽宁、四川多地发现超过20例的北京关联病例,相关传播溯源工作难度上升。


新发地与华南海鲜市场、中央公园面积比较,reuters.

中国疾控中心病毒病所专家先后在6月14日和15日、17日,3次进入新发地农产品批发市场,采集了数百份样本,发现有不少阳性样本,这些阳性环境样本可以帮助研究者还原“案发现场”,锁定传染范围甚至传染源。专家倾向认为,“人传人”与“物传人”都可能发生,是物品或人将北京之外的新冠病毒带入了“新发地”。


“新型冠状病毒国家科技资源服务系统”http://nmdc.cn/nCoV

6月18日晚间,中国疾控中心已通过“新型冠状病毒国家科技资源服务系统”正式发布2020年6月北京新发地新冠疫情及病毒基因组序列数据。主要包括北京市确诊病例基因组序列数据(NMDC60013902-01、NMDC60013903-02)以及环境样本基因组序列数据(NMDC60013903-03),这3个样本均采集于2020年6月11日,为近期北京爆发的病毒样本。同时中国疾控中心也向世界卫生组织及全球共享流感数据倡议组织(GISAID)提交了新冠疫情及病毒基因组序列数据,以全球共享数据。



nextstrain网站展示北京样本基因组序列数据位置,https://nextstrain.org/ncov

比对此前数据发现,最近发布的北京爆发3组序列病毒样本均存在D614G突变,并落在同一个进化簇中,该进化簇中多为欧洲病例样本,与前期采样的3个输入型的病毒的基因序列很不一样,在全球冠状病毒的进化架构中,和这3个北京的新冠病毒序列最接近的为来自中国台湾、希腊和葡萄牙的新近发布的新冠序列。


bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.14.151357


D614G流行变异情况,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

具有D614G突变的毒株于2月初开始在欧洲传播,到5月成为世界范围内的主流毒株,在欧洲和北美占近70%的测序样本。在印度,巴西、伊朗等地均有发现。


The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity,bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

美国斯克里普斯研究所(Scripps Research)病毒学家Hyeryun Choe团队在预印本网站bioRxiv文章称发表最新研究表明,在整个欧洲和美国流行的 SARS-CoV-2变异体中的微小基因突变,有可能增加冠状病毒上刺突蛋白的数量,这将大大提高了该病毒感染力,其感染人细胞的能力提高9-10倍。


D614G突变与感染力增强有关,bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

SARS-CoV-2分离株编码病毒中的D614G突变随时间推移,峰值(S)蛋白在发现它的位置上占主导地位,这表明这种变化增强了病毒的传播。Hyeryun Choe团队比较了功能残基上带有天冬氨酸(SD614)和甘氨酸(SG614)的S蛋白的特性,观察到以SG614伪病毒感染的逆转录病毒感染了ACE2表达细胞比使用SD614的细胞明显更有效。使用类似病毒SARS-CoV-2 M,N,E和S蛋白的方法获得了类似的结果,SG614确实做到了不能比SD614更有效地结合ACE2,并且包含这些S的伪病毒康复期血浆以可比的效率中和蛋白质。这些结果表明SG614比SD614更稳定,这与流行病学一致数据表明带有SG614的病毒可以更有效地传播。


D614G突变,bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726

需要指出的是,该研究是使用制造关键冠状病毒蛋白的无害病毒进行的,研究观察到的变化是否还能转化为现实世界中传播能力的提高,还需要进行更多的流行病学研究。



The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types,bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.14.151357

6月15日,纽约基因组研究中心Neville E. Sanjana团队基于伪病毒和人肺上皮细胞等细胞系,再次发现D614G变异让伪病毒感染细胞的能力提升2.4-7.7倍,其中感染人肝细胞(Huh7.5-ACE2)最为显着。

来自美国这些研究表明,这一新冠病毒变种与此前中国武汉发现的病毒不同(没有这种刺突蛋白突变),这或许可以解释为什么新冠病毒能够在欧洲、北美和拉丁美洲更广泛地传播。但也有其他科学家警告称,要确定病毒差异是否影响爆发过程的因素,还需要进行大量研究。其他因素显然也影响了这一传播,包括封城时间、出行、社交方式和运气等。


D614G流行变异情况,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

6月20日,重庆医科大学黄爱龙教授团队在预印本网站Biorxiv发表研究称,新冠病毒刺突S蛋白D614G氨基酸残基的突变可显着增强病毒的感染能力,并且能够降低对个体恢复期血清的敏感性。

这项研究再次证实美国斯克里普斯研究所等机构对出现在S蛋白中的D614G变异做了初步研究,发现新冠病毒S蛋白的D614G变异会提升新冠病毒感染细胞的能力。

文章指出,介导SARS-CoV-2进入宿主细胞的刺突蛋白是疫苗和治疗剂的主要靶标之一。因此,深入了解S蛋白的序列变异是了解SARS-CoV-2的感染和抗原性的关键。

黄爱龙教授团队观察到了S蛋白在614位的显性突变(天冬氨酸对甘氨酸,D614G突变)。使用基于伪病毒的分析,发现S-D614和S-G614蛋白假型病毒共享一个共同的受体,即人血管紧张素转换酶2(ACE2),该重组受体可以被重组ACE2与人IgG1融合的Fc区阻断。但是,S-D614和S-G614蛋白表现出功能差异。首先,S-G614蛋白可以更有效地被丝氨酸蛋白酶elastase-2裂解,其次,S-G614伪病毒感染的293T-ACE2细胞比S-D614伪病毒更有效。


S-G614蛋白伪病毒显示出更强的感染力,The D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity and decreases neutralization sensitivity to individual convalescent sera,doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.161323

文章指出,迫切需要确定这种称为D614G的突变会对从未有相关突变病毒中恢复的人们造成何种威胁。同样令人担忧的是,对于以前感染了较温和毒株且已经康复的患者,新毒株实际可能导致第二次感染,但尚无临床证据。他们的研究发现来自恢复期COVID-19患者的93%(38/41)血清可以中和S-D614和S-G614伪型病毒具有相当的效率,但约7%(3/41)的恢复期血清显示出对S-G614假病毒的中和活性降低。这些发现对SARS-CoV-2传播和免疫干预具有重要意义。

黄爱龙教授团队指出,鉴于SARS-CoV-2 RNA基因组的进化性质,可能需要进一步考虑抗体治疗和疫苗设计,以适应D614G和其他可能影响病毒免疫原性的突变。


Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2,bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054

今年4月份,IBM AI医疗团队在四月份的一项研究中警告称,D614G突变可能会降低针对该病毒刺突蛋白的疫苗计划有效性。5月,洛斯阿拉莫斯(Los Alamos)国家实验室的研究员贝特·科伯(Bette Korber)发表论文指出,欧洲和美国东海岸流行的是一种新型突变体病毒,其传播力更强。科学家开始将注意力集中在D614G突变上。另外塞尔维亚一项研究中得出类似的结论。

但综合多项研究来看,新冠病毒基因序列23403位点从A(腺嘌呤)突变成了G(鸟嘌呤)导致的D614G突变,相应的棘状蛋白的第614个氨基酸从D变成了G D614G突变使病毒的棘状蛋白增加4-5倍,并使这些蛋白更稳定、进而使病毒更容易侵入人体细胞,实验室环境下可达9倍效率,D614G突变在现实环境下对新冠病毒感染力的影响仍待研究。

北京疫情病毒突变属于D614G变异,并已有多地报告北京相关病例,诸如天津市疾控中心对天津第137例确诊病例呼吸道标本的新冠病毒全基因组高通量测序和序列分析,并由中国疾控中心复核,确认与北京新发地市场相关病例的病毒序列完全相同,属于L基因型欧洲家系分支I。

这可能给防疫带来困难。目前,北京市正加快储备和加强北京核酸检测的力量,以进一步扩大核酸检测范围,湖北、辽宁等多地也开始援助北京,以提升其检测能力,并有强化社区管控趋势。

因此,我们要准备应对病毒常态化与不确定性,从全球来看大流行远还没结束,大规模筛查后仍然存在漏网之鱼,全国各地都有可能再次拉起警报。


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