BMJ子刊：体内研究证实靶向CD123的CAR-T细胞强烈抑制正常的造血功能
来源：本站原创 2020-06-20 22:21
2020年6月20日讯/生物谷BIOON/---急性骨髓性白血病（AML）是一种发病率随年龄增长而增加的血液恶性肿瘤，在生物学、表型和遗传学上具有很大的异质性。对这种疾病的治疗结合化疗，然后根据患者的条件进行异源造血干/祖细胞移植（allo-HSCT），以巩固完全缓解和防止复发。然而，除了少数称为低风险AML的AML亚型外，在巩固治疗和移植后，复发经常发生。
2020年6月20日讯/生物谷BIOON/---急性骨髓性白血病（AML）是一种发病率随年龄增长而增加的血液恶性肿瘤，在生物学、表型和遗传学上具有很大的异质性。对这种疾病的治疗结合化疗，然后根据患者的条件进行异源造血干/祖细胞移植（allo-HSCT），以巩固完全缓解和防止复发。然而，除了少数称为低风险AML的AML亚型外，在巩固治疗和移植后，复发经常发生。化疗相关的毒性、难治性和未能根除白血病起始细胞是导致AML进展和复发的主要原因。遗憾的是，在过去的40年里，改良的AML治疗方法只经历了微小的发展，目前成年患者的5年无事件生存率仍在20%，儿童患者的5年无事件生存率不足70%，这凸显了对更安全、更高效的治疗方法的迫切需求。
近年来，基于CAR-T细胞的细胞免疫疗法在癌症治疗中引发了前所未有的期待。CAR-T细胞免疫疗法涉及对人T细胞进行改造使之表达嵌合抗原受体（CAR），从而引导这些T细胞靶向位于癌细胞表面的肿瘤抗原。由于CAR-T细胞的高疗效、特异性和持久性，它们在B细胞恶性肿瘤患者中表现出稳健的临床反应。
AML患者面临挑战的原因在于缺乏通用的AML靶抗原来引导CAR-T细胞，以及与健康的造血干细胞/祖细胞（HSPC）具有相同的靶抗原表达，这可能导致危及生命的脱靶细胞毒性。尽管如此，过去的研究已发现利用CD33和CD123重定向的CAR-T细胞治疗AML表现出强劲的抗白血病活性，并处于临床前和临床开发的后期。
在这些CAR-T细胞是否具有骨髓清除性方面，它们在临床前和临床上产生了一些争议，这是因为它们也可能靶向健康的HSPC，毕竟HSPC是造血或者说血细胞生成所必需的。人们猜测HSPC也在不同程度上表达这些抗原，因此这些CAR-T细胞也可以攻击它们。
虽然一些孤立的短期研究已经在体外和体内进行，以证实这种CAR-T细胞疗法对健康HSPC的安全性，但目前还没有实质性的中长期体内研究的证据。
西班牙约瑟普-卡雷拉斯白血病研究所干细胞生物学、发育白血病与免疫治疗研究组的研究员Matteo Baroni和及其同事门猜测CAR-T细胞对健康HSPC作用的时间可能比对白血病细胞作用的时间要长。他们认为，之前关于靶向CD123的T细胞的潜在骨髓毒性的研究提供的结果低估了这些CAR-T细胞的脱靶毒性潜力。
Baroni和他的团队在为期6周的体内研究中提供了大量的证据表明靶向CD123的CAR-T细胞的存在强烈抑制了正常的造血功能，从而造成新血细胞形成的不可逆障碍。相关研究结果于2020年6月10日在线发表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，论文标题为“41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo”。
Baroni声称，“我们呼吁，对于那些经历难治性疾病复发且不能进一步从标准化疗中获益的AML患者，在异体移植之前谨慎使用靶向CD123的CAR-T细胞。对于这些患者来说，存在一个较好的替代选择。这些结果将帮助临床医生考虑靶向CD123的CAR-T细胞持续存在的关键长期影响，并防止它们用于其他用途。”
这项研究获得欧洲研究理事会（CoG-2014-646903, PoC-2018-811220）、西班牙经济与竞争力部（MINECO, SAF2016-80481-R）、西班牙癌症研究协会（AECC-Semilla19）的资助。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Matteo Libero Baroni et al. 41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, doi:10.1136/jitc-2020-000845.
图片来自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, doi:10.1136/jitc-2020-000845。
近年来，基于CAR-T细胞的细胞免疫疗法在癌症治疗中引发了前所未有的期待。CAR-T细胞免疫疗法涉及对人T细胞进行改造使之表达嵌合抗原受体（CAR），从而引导这些T细胞靶向位于癌细胞表面的肿瘤抗原。由于CAR-T细胞的高疗效、特异性和持久性，它们在B细胞恶性肿瘤患者中表现出稳健的临床反应。
AML患者面临挑战的原因在于缺乏通用的AML靶抗原来引导CAR-T细胞，以及与健康的造血干细胞/祖细胞（HSPC）具有相同的靶抗原表达，这可能导致危及生命的脱靶细胞毒性。尽管如此，过去的研究已发现利用CD33和CD123重定向的CAR-T细胞治疗AML表现出强劲的抗白血病活性，并处于临床前和临床开发的后期。
在这些CAR-T细胞是否具有骨髓清除性方面，它们在临床前和临床上产生了一些争议，这是因为它们也可能靶向健康的HSPC，毕竟HSPC是造血或者说血细胞生成所必需的。人们猜测HSPC也在不同程度上表达这些抗原，因此这些CAR-T细胞也可以攻击它们。
虽然一些孤立的短期研究已经在体外和体内进行，以证实这种CAR-T细胞疗法对健康HSPC的安全性，但目前还没有实质性的中长期体内研究的证据。
西班牙约瑟普-卡雷拉斯白血病研究所干细胞生物学、发育白血病与免疫治疗研究组的研究员Matteo Baroni和及其同事门猜测CAR-T细胞对健康HSPC作用的时间可能比对白血病细胞作用的时间要长。他们认为，之前关于靶向CD123的T细胞的潜在骨髓毒性的研究提供的结果低估了这些CAR-T细胞的脱靶毒性潜力。
Baroni和他的团队在为期6周的体内研究中提供了大量的证据表明靶向CD123的CAR-T细胞的存在强烈抑制了正常的造血功能，从而造成新血细胞形成的不可逆障碍。相关研究结果于2020年6月10日在线发表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，论文标题为“41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo”。
Baroni声称，“我们呼吁，对于那些经历难治性疾病复发且不能进一步从标准化疗中获益的AML患者，在异体移植之前谨慎使用靶向CD123的CAR-T细胞。对于这些患者来说，存在一个较好的替代选择。这些结果将帮助临床医生考虑靶向CD123的CAR-T细胞持续存在的关键长期影响，并防止它们用于其他用途。”
这项研究获得欧洲研究理事会（CoG-2014-646903, PoC-2018-811220）、西班牙经济与竞争力部（MINECO, SAF2016-80481-R）、西班牙癌症研究协会（AECC-Semilla19）的资助。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Matteo Libero Baroni et al. 41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, doi:10.1136/jitc-2020-000845.
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