科学家们在DNA损伤修复研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在DNA损伤修复研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：Singularity Hub

【1】Nat Commun：DNA损伤修复与DNA转录的协同作用

doi：10.1038/s41467-019-13394-w

最近，来自挪威科学技术大学的Barbara van Loon博士等人在遗传信息修复方面有了新发现，该发现发表在最近的Nature Communications杂志上。

Van Loon的研究小组发现，阅读DNA的分子元件和纠正DNA错误的分子元件可以协同工作。Van Loon说，通过与转录机制的串联，修复酶既可以维持遗传信息的完整性，又可以影响这种信息的使用方式。Van Loon小组的研究结果为维持遗传信息提供了新的见解，可作为开发治疗癌症等疾病药物的基础。众所周知，在我们的生活中，我们有时会做出明智的选择，同时也会做出某些错误的选择：例如吃了太多不健康的食物，生活方式不好，可能生活在空气污染严重的城市，抽烟等等。

【2】PLoS Genet：参与DNA损伤修复的基因突变导致多发性硬化的发生

doi：10.1371/journal.pgen.1007111

最近，研究者们发现了两个与多发性硬化相关的基因位点。相关结果发表在最近一期的PLoS Genetics杂志上。人类的血统特征能够帮助遗传学家追踪疾病的家族史，以及找到关键的基因突变。对于单基因突变来说这种手段十分有效，但对于复杂的疾病来说，血统学手段则达不到相当的效果。

在最近这项研究中，作者开发了一种新的手段，能够分析高危型的血统特征（即大范围，多代系的遗传病，患病人群的数量较多，因此不被人为是偶然突变导致的）。利用这种方法，作者对11个存在较高的患多发性硬化疾病的家庭进行了研究。结果显示：有两个基因对于疾病的发生存在重要影响。其中一个基因参与了DNA损伤的修复，而另外一个基因则参与了DNA的组装。

【3】Science：重磅！揭示一种新的DNA损伤修复机制

doi：10.1126/science.aag1095

糖化是体内的一种重要的DNA损伤来源，与增加的突变率和DNA链断裂相关联。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸发生永久性的糖化。作为糖代谢的副产物，GO和MGO在细胞中普遍存在，因而成为它们的主要的糖化试剂。对这些糖化试剂最为敏感的核苷酸是鸟苷酸（G）和脱氧鸟苷酸（dG）。确实，糖化鸟苷酸与DNA氧化损伤的主要产物---8-羟基脱氧鸟苷（8-oxo-dG）---一样比较普遍。尽管发生氧化的核苷酸，如8-oxo-dG，可通过鸟嘌呤氧化修复系统加以修复，但是迄今为止，人们并没有发现糖化核苷酸修复系统。

如今看来，基因DJ-1能够修复糖化核苷酸。在一项新的研究中，法国巴黎第七大学的Gilbert Richarme领导的一个研究团队报道DJ-1起着一种DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的额外糖分子。他们发现在体外培养的缺乏DJ-1的细胞中，DNA积累着突变，更容易发生断裂。这些发现弥补了该团队之前的报道：DJ-1让蛋白去糖化。他们写道，“DJ-1去糖化酶可能代表着仅有的修复蛋白和核酸的酶。”

【4】PNAS：科学家成功绘制出吸烟引发的DNA损伤修复障碍的图谱

doi：10.1073/pnas.1706021114

几十年来，科学家们早就已经知道吸烟能够引起DNA的损伤，进而引发肺癌的发生。如今，来自NUC医学院的科学家们首次描绘出了全基因组DNA损伤的高分辨率图谱。这一创新性的研究是由来自UNC医学院的诺贝尔奖获得者Aziz Sancar博士领导作出的，相关结果发表在PNAS杂志上。Sancer等人开发出了一类描绘基因组损伤修复的图谱的方法，并通过该种方法检测了所有由致癌物"苯并芘"导致的基因组损伤的发生情况。据调查，美国境内30%的癌症死亡的病例是由该致癌物导致的。而这一图谱的绘制将帮助科学家们更好地理解吸烟对癌症发生的危害，并且对人群受影响程度的不同进行划分。

苯并芘是一类简单的烃类化合物。科学家们认为该化合物是许多低等的碳基生物的存在基础，但对于人类等高级生物来说，这种分子反而具有负面的影响。苯并芘是有机物，例如烟草植物等，燃烧产生的副产物。一般情况下，有毒的烃类物质进入消化道或呼吸道中后，会被体内的酶降解以去除毒性，而苯并芘降解之后会生成一种叫做BPDE的化合物，这一物质的危害远大于苯并芘本身。

【5】Nat Commun：研究发现睡觉的终极意义—修复神经元DNA损伤

doi：10.1038/s41467-019-08806-w

为什么动物要睡觉？为什么人类要浪费一天1/3的时间睡觉？睡觉是所有有神经系统的动物都必需的。尽管如此，科学家们对睡觉背后的核心细胞学功能和生物学机制却并不清楚，在系统发生的过程中也没有保守的分子标记物来定义睡眠细胞。而近日来自以色列巴伊兰大学的科学家们揭开了睡眠背后的秘密，他们发现睡觉可以增加染色体的运动，从而减少神经元中DNA损伤的堆积，相关研究成果发表在《Nature Communications》上，题为“Sleep increases chromosome dynamics to enable reduction of accumulating DNA damage in single neurons”。

研究人员对活的斑马鱼的单个细胞中的染色体标记物进行了实时成像，发现睡眠可以增加单个神经元的染色体动力学，但是对其他两种细胞没有影响。通过对睡眠、染色体动力学、神经元活动和DNA双链断裂（DSBs）的操纵，研究人员发现不睡觉的情况下染色体动力学很低，DSBs的数量会增加。反过来，睡眠会增加染色体的动力学，这对于减少DSBs的数量是至关重要的。

图片来源：University of Cape Town

【6】Nature：警惕！阳光造成的DNA损伤很难修复！

新闻阅读：Stay sun safe for your DNA

来自新南威尔士大学的癌症科学家们发现我们DNA的重要组成部分在阳光照射产生损伤后并不容易被修复还原。这项发现于近日发表在Nature上，将帮助研究人员明白突变为什么会富集在我们DNA中的某些部分。为了这项研究，Rebecca Poulos博士及其同事研究了超过1000个肿瘤样品中的DNA突变，以更深入地明白肿瘤如何形成及生长。

“我们的基因对我们的细胞的功能非常重要，我们已经研究了我们DNA中调节细胞中的基因的表达量的部分。我们发现黑素瘤中这些重要的调节区域中的某些区域会高度易突变；随后他们更深入的研究了DNA中的这些区域，结果发现它们在暴露于阳光下发生损伤后并不容易修复，我们还不知道这些突变中有多少会直接导致癌症，但是我们的研究强调了夏季防晒的重要性。

【7】Devel Cell：胎盘中持续性的DNA损伤或会影响机体的妊娠结局

doi：10.1016/j.devcel.2020.05.025

近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自美国密苏里州斯托瓦斯医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，在德朗热综合征(Cornelia de Lange Syndrome，CdLS)小鼠模型早期发育阶段，胎盘功能失调或许扮演着此前研究人员并不清楚的一种新型角色，患这种罕见疾病的人群通常机体中黏连蛋白（cohesins）会携带突变，这种环状蛋白能帮助DNA组装和自我修复。

研究人员发现，携带突变黏连蛋白的小鼠机体的胎盘会积累大量DNA损伤，其会进入一种被称之为衰老的永久生长停滞阶段，同时还会分泌出大量影响胚胎生长的促炎性细胞因子；靶向作用细胞因子信号或能帮助保护机体胎盘的健康并促进健康怀孕。研究者Jennifer L. Gerton说道，我们发现，在小鼠胎盘中DNA损伤会激活细胞衰老，这或许具有一定的意义，就与人类健康相关的潜在关联而言，这或许是通过一种类似于吸烟的机制来诱发的，即吸烟会诱发DNA损伤和胎儿宫内生长受限。

【8】Immunity：DNA损伤修复酶调节炎症小体激活机制

doi：10.1016/j.immuni.2016.06.018

Ataxia-telangiectasia mutated (ATM)激酶是一类关键的DNA双链损伤修复机制的组成元件。在人体中，ATM的缺失会导致毛细血管扩张（ataxia telangiectasia，AT），这一疾病容易恶化导致出现神经退化、癌症病发、早衰、放射敏感以及代谢与免疫紊乱等症状。AT患者临床上会出现炎症反应。最近研究表明ATM的缺失引起的DNA的损伤能够导致DNA向胞浆中泄露，这一效应会激活胞内的DNA天然免疫感受元件，这也许是AT患者表现出炎症反应的内在机制。

事实上，AT患者大多因为严重的细菌感染造成的呼吸不畅而死亡。此前的研究表明这些细菌感染主要是由于患者后天免疫反应的缺陷造成的，即ATM的缺陷导致TCR以及免疫球蛋白的基因重排发生问题。然而，另外一些临床诊断结果表明患者体内的抗体产生水平并没有明显的缺陷。因此，ATM的缺陷是否造成了AT患者的天然免疫系统的缺陷仍然没有确切的答案。

针对病原微生物的天然免疫识别过程依赖于模式识别受体，例如TLR以及NLR等。这些免疫细胞的激活能够产生大量的促炎性细胞因子，从而有效地抵抗外界微生物的感染，并能够传递这一信号以启动后天免疫反应。炎症小体是一类胞内的多蛋白复合体，它能够识别微生物或内源的信号分子产生激活效应，激活后的炎症小体能够促进IL-1b以及IL-18的激活。不同的炎症小体能够被不同类型的配体分子激活，例如，NLRC4能够被细菌鞭毛蛋白激活，而NLRP3能够被包括细菌穿孔素、尿酸晶体自己ATP在内的多种刺激物激活。

【9】Mol Cell：科学家解析特殊蛋白复合物在DNA损伤修复过程中的作用

doi：10.1016/j.molcel.2015.07.028

我们都知道，人类机体中一种含量丰富名为泛素的蛋白质被认为在回收再利用错误折叠的蛋白质上扮演着重要的角色，但实际上泛素还有另外一个功能，即添加或移除泛素链或可调节新生蛋白质或酶类的活性，实际上该过程称为泛素化作用，其可以通过BRCA1乳腺癌相关蛋白质和抗炎性免疫反应作用来影响DNA的损伤修复。

一种名为BRCC36的特殊酶类可以移除一种对DNA损伤修复和炎性反应非常关键的特殊类型的泛素，但实际上BRCC36并不会自己采取行动，它的作用相当于另外一种名为KIAA0157蛋白所发挥的作用。刊登在国际杂志Molecular Cell上的一篇研究论文中，来自国外的研究人员通过研究报道了多种包含BRCC36的复合物的原子结构，他们发现，BRCC36和KIAA0157都是在结构上相关的蛋白质，但当BRCC36能够移除泛素时（去泛素化，DUB），KIAA0157就并不会结合对移除泛素必要的金属离子，进而并不会完成去泛素化（拟DUB）。

【10】PLoS Genet：DNA的损伤修复效率会随着机体老化而下降

doi：10.1371/journal.pgen.1004511

随着人类和其它脊椎动物年龄增长，机体中的DNA就会积累突变并且出现重排的现象，最终就会引发一些和年龄相关的机体疾病，包括癌症等；近日，刊登在国际杂志PLoS Genetics上的一篇研究报告中，来自罗彻斯特大学的研究人员通过研究揭示了DNA损伤增加的一种原因，研究者表示，随着机体年龄增加最初的机体修复功能会慢慢下降。

Gorbunova教授说道，长期以来科学家们一直没有一种强大的工具来研究DNA的修复随着年龄增加如何发生改变，如今我们利用小鼠进行研究，就可以测定随着年龄增加，小鼠机体细胞的染色体相同位点DNA修复的效率。当小鼠“年轻”时，其机体细胞DNA链的破碎会通过一种非同源性末端接合(NHEJ)的方式来修复，然而这项研究中，研究人员却发现，随着老鼠年龄增加，NHEJ修复DNA的方式却不再奏效了，而另外一种名为微同源介导的末端连接（MMEJ）的可靠性较低的方式替代了NHEJ；随着MMEJ的修复，DNA链破碎的末端就会通过相似序列的折叠“粘连”在一起，但是该过程会导致DNA片段的缺失及错误的片段粘连到DNA链中。（生物谷Bioon.com）

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