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新冠疫情:全球721万例!阿斯利康BTK抑制剂Calquence:改善大多数重症COVID-19患者临床预后!

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来源:本站原创 2020-06-09 18:37

Calquence可减少炎症标志物、改善临床预后,该药已被批准治疗多种血液系统恶性肿瘤。

2020年06月09日讯 /生物谷BIOON/ --目前,国外新冠肺炎疫情仍在迅速蔓延。根据百度《新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告》,截止2020年06月09日18时,全球累计确诊超过721.7万例,国外累计确诊713.2万例、死亡40.4万例。其中,美国累计确诊202.6万例,死亡11.3万例。

新冠疫情形势空前严峻,各国政府正在紧急授权,将有潜力的药物/疗法用于重症新冠肺炎的治疗,其中包括抗逆转录病毒药物、抗疟疾药物、抗炎药、康复期血浆等。当前,有多家药企已经投身新型冠状病毒肺炎(COVID-19)药物/疫苗研发行列。

近日,阿斯利康宣布,发表于《科学免疫学》(Science Immunology)上的研究结果显示,抗癌药BTK抑制剂Calquence(acalabrutinib,阿卡替尼)可减少炎症标志物,并改善重症COVID-19患者的临床预后。文章标题为:Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19

这篇文章中,由19例患有COVID-19疾病和严重缺氧和/或炎症的住院患者组成的同行评议病例系列,是由包括阿斯利康科学家在内的美国研究人员合作完成,由美国国立卫生研究院(NIH)国立癌症研究所(NCI)的Wyndham Wilson博士和Louis Staudt博士领导。

文章描述了对由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的严重呼吸系统疾病患者使用Calquence治疗的效果。病毒诱导的超免疫反应或“细胞因子风暴”被认为是这些患者呼吸系统疾病的主要致病机制,有证据表明,失调的BTK依赖性肺巨噬细胞信号传导介导了这种细胞因子风暴,并在COVID-19肺炎中发挥作用。

根据文章,19例重症COVID-19(11例补充氧气、8例机械通气)住院患者进行了Calquence标签外(off-label)用药,其中的18例在基线时有增加的氧气需求。在10-14天疗程中,Calquence改善了大多数患者的氧合,通常在1-3天内,并且没有明显的毒性。

炎症指标——C反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)在大多数患者中很快恢复正常,淋巴细胞减少症也很快恢复正常,相应地氧合改善。在Calquence治疗结束时,补氧队列中有72.7%(8/11)的患者已停止补氧,呼吸室内空气;机械通气队列中有50%(4/8)的患者已成功拔管、25%(2/8)的患者呼吸室内空气。

体外分析显示,与健康志愿者的血液单核细胞相比,重症COVID-19患者的血液单核细胞显示出显著升高的BTK活动(自身磷酸化)和增加的IL-6产生。

这些结果表明,用BTK抑制剂靶向过度宿主炎症是重症COVID-19的一种治疗策略。基于该结果,阿斯利康已启动了一项验证性的国际前瞻性随机对照临床试验

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示:“支持调查使用Calquence治疗重症COVID-19患者有很强的科学依据。在此次病例系列中展现出的令人鼓舞的初步数据,为启动全球II期试验、特别是CALAVI项目提供了信息。我们期待在这些试验中尽快完成招募并获得数据,以进一步了解这种潜在的治疗方法对患者意味着什么。”

COVID-19患者中BTK依赖性超敏免疫反应模型(点击图片查看大图)


CALAVI项目:今年4月中旬,阿斯利康宣布启动CALAVI项目,评估Calquence治疗重症患者COVID-19感染相关的过度免疫反应(细胞因子风暴)的潜力。该项目包括2项随机、开放标签、多中心、全球性临床试验,一项在美国开展,一项在美国以外地区(包括欧洲、日本、南美)开展,评估Calquence联合最佳支持治疗(BSC)、单用BSC治疗有呼吸系统并发症的COVID-19住院患者,主要疗效指标是治疗后存活且无呼吸衰竭的患者数量。

COVID-19:这是由严重急性呼吸道综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的一种新的大流行性疾病。大多数COVID-19病例(约80%)是轻度呼吸道疾病。然而,部分患者需要住院治疗,主要是由于肺炎,并可迅速发展为严重急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症(ARDS),这与高死亡率相关。通过调节肺巨噬细胞、树突状细胞和/或中性粒细胞,病毒诱导的细胞因子风暴或“超免疫反应”被认为是这些患者中ARDS的主要致病机制。

Calquence:这是新一代选择性BTK抑制剂,与BTK共价结合,从而抑制其活性。在B细胞中,BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必需的多个通路的激活。在美国和其他一些国家,Calquence被批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及套细胞淋巴瘤(MCL)。

BTK抑制:在肺巨噬细胞中,BTK是TNFa、IL-6、IL-10和MCP-1等多种细胞因子和趋化因子产生的关键调节因子。BTK抑制降低了这些细胞因子的产生,因此是减少COVID-19呼吸系统并发症的一个有前途的策略。

有证据表明,失调的BTK依赖性巨噬细胞信号可能是SARS-COV-2过度炎症反应的核心,并在COVID-19肺炎和ARDS中发挥作用。巨噬细胞中的TLR3、TLR7和TLR8能识别SARS-COV-2等病毒的单链RNA,并通过BTK依赖性激活NF-kB和IRF3启动信号传导,从而触发多种炎性细胞因子和趋化因子的产生。在淋巴结恶性肿瘤患者中,治疗性抑制BTK导致促炎细胞因子和趋化因子降低,这支持了BTK抑制的作用。在小鼠流感模型中,也观察到了类似的发现,BTK抑制也降低了这些炎症介质,并将小鼠从致命的急性肺损伤中解救出来。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Calquence showed promising clinical improvement in majority of 19 hospitalised COVID-19 patients

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