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Nature:阻断铁转运有望阻止结核病产生

来源:本站原创 2020-04-06 14:43

2020年4月6日讯/生物谷BIOON/---生活在人细胞内的最具破坏性的病原体之一是结核分枝杆菌,即引起结核病的细菌。根据世界卫生组织的数据,2019年有150万人死于这种通常会影响肺部的疾病。对多种最有效的抗结核病药物产生耐药性的耐多药结核分枝杆菌菌株的兴起尤其令人担忧。换句话说,人们迫切需要治疗结核病的新药物。

结核分枝杆菌需要铁才能生存

包括病原体在内的所有生物都需要铁才能生存。当人细胞被诸如结核分枝杆菌之类的病原体感染时,它会将铁的浓度降低到最低程度,从而试图让入侵者饿死。反过来,结核分枝杆菌开始释放称为分枝杆菌素(mycobactin)的小分子。它们可以很好地结合游离铁,从而从宿主细胞中窃取它。随后,由分枝杆菌素捕获的铁通过一种名为IrtAB的蛋白转运到这种细菌中。
IrtAB(紫色/青绿色/蓝色)位于结核分枝杆菌的内膜中,将来自宿主细胞的装载铁的分枝杆菌素(黄色/橙色)输入到这种细菌的细胞中,在那里,铁被释放出来。图片来自Imre Gonda, University of Zurich。

在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世大学医学微生物研究所的Markus Seeger领导及其同事们如今详细分析了这种将铁从受感染宿主细胞转运到结核分枝杆菌中的蛋白。这种位于细菌膜中的转运蛋白对这种病原体的生存至关重要。如果IrtAB不存在或不起作用,那么结核分枝杆菌将无法在人细胞中增殖。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“The ABC exporter IrtAB imports and reduces mycobacterial siderophores”。

铁转运蛋白在相反的方向上起作用

这些研究人员结合了低温电镜和X射线晶体学衍射技术,首次解析出转运蛋白IrtAB的高分辨率三维结构。该分析是与苏黎世大学生物化学系教授Ohad Medalia合作完成的。根据这种解析出的空间结构,IrtAB属于所谓的ABC输出蛋白(ABC exporter),通常与分子从细菌细胞中流出有关。Seeger说,“然而,我们能够证实IrtAB实际上将分枝杆菌素转运到结核分枝杆菌中。因此,它以与预期相反的方向转运分子。”

Seeger团队与来自美国德克萨斯大学的科学家们一起确定了转运蛋白IrtAB的另一个特殊之处:在铁被输入到结核分枝杆菌中后,它可以修饰与分枝杆菌素结合的铁。铁因此被释放到这种细菌的细胞内,空的分枝杆菌素可以被循环利用。

抑制铁转运可能开发新的抗结核病药物

Seeger总结说,“IrtAB是一种潜在的药物靶标,这是因为它的缺失会使得结核分枝杆菌失去活性,无法感染。通过阐明IrtAB的结构和功能,我们开辟了新途径来开发抑制将铁转运到这种细菌中的新型抗结核病药物。”他补充道,“就也会影响肺部的疾病COVID-19而言,结核病将来可能会再次发挥更重要的作用。完全可以想象,遭受COVID-19打击的患者的结核分枝杆菌感染率将会增加。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Fabian M. Arnold et al. The ABC exporter IrtAB imports and reduces mycobacterial siderophores. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2136-9.

2.Blocking iron transport could stop tuberculosis
https://phys.org/news/2020-04-blocking-iron-tuberculosis.html
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