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Nature:在一种关键的结核菌ABC转运蛋白中发现可以转运亲水性分子的巨大内部口袋

来源:本站原创 2020-04-06 05:14

2020年4月6日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自荷兰、美国、瑞典、俄罗斯和瑞士的研究人员发现了一种被认为在结核病产生中起重要作用的蛋白--- ABC转运蛋白(ABC transporter)---的奇特新特征:这种蛋白含有一个“巨大的”内部口袋,这种类型的口袋以前从未被发现过,它似乎能够将大量的其他分子转运到细菌细胞中。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“A mycobacterial ABC transporter mediates the uptake of hydrophilic compounds”。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2072-8。

论文共同通讯作者、美国能源部SLAC国家加速器实验室结构生物学家Cornelius Gati在研究位于结核菌表面上的这种“转运蛋白”在摄取来自周围细胞的维生素B12中的作用时发现了这个口袋。众所周知,将分子输入到细胞中的转运蛋白往往非常专一,有专门的角落和裂隙来抓住特定的分子,并将它们输入到细胞中。Gati发现,它是一个多面手,原则上可将较小的营养物和较大的分子(比如维生素B12)甚至某些抗生素输入到细胞中。

从理论上讲,这些新发现可能会导致人们开发出治疗结核病的新方法,但是就目前而言,Gati及其同事们只是想要更好地了解这种蛋白能够和不能转运的物质,以及这种奇怪的蛋白可能有什么用途。Gati说,“我们以前从未见过这样的蛋白。这确实说不通。”

一种仍然致命的疾病

尽管结核病在美国大体上已成为过去,但是在世界其他地区,它仍然是一种严重的公共卫生威胁。根据世界卫生组织的数据,2018年有1000万新增病例,仅当年就有150万人死于结核病。在世界范围内,它仍然是十大主要死亡原因之一,是传染病的主要死亡原因,也是HIV感染者的主要死亡原因。

然而,针对导致结核病的结核分枝杆菌以及将这种细菌感染转化为活动性疾病的过程,人们仍然知之甚少。比如,在美国,大约有1300万人感染了这种细菌,但实际上只有十分之一的人会患上这种疾病,而且谁也不能确定其中的原因。

理解结核病的一个线索是结核分枝杆菌对维生素B12的摄取,这一步骤似乎对于这种细菌的生存以及从这种细菌感染到活动性疾病的转移至关重要。然而,这种细菌如何摄入维生素是一个谜。科学家们在这种细菌的外膜中没有发现专门针对维生素B12的转运蛋白。Gati及其研究团队通过基因研究将这种ABC转运蛋白与B12摄取联系起来,不过已知这种蛋白可运输一类完全不同的分子(包括抗菌素博来霉素)。尽管如此,Gati及其团队仍然知道这种蛋白及其与B12摄取的关联性是至关重要的。Gati说,“没有这种转运蛋白,结核分枝杆菌将无法生存。”

低温放大镜

为了了解这种ABC转运蛋白的结构,Gati转向了低温电镜(cryo-EM)技术。这种技术涉及将蛋白分子冻存在适当的位置,以便可以在电子显微镜下或多或少在自然状态下对它们进行研究。尽管该技术最早是在1970年代开发的,但是它在最近的几十年中取得了的一系列进展,使得利用它研究生物分子变得越来越实用。

尽管如此,当Gati获取这种转运蛋白的图片并分析数据时,他并没有完全准备好这将会向他展示什么。他并没有在这种转运蛋白的cryo-EM结构中发现装入维生素B12的隐藏角落,但是在这种蛋白中发现了一个大约8立方纳米的口袋---以我们的日常标准来说,这是一个很小的体积,但是在转运蛋白中,这是绝对是巨大的体积。这种口袋很容易装下大量的水分子和维生素B12,也许还有许多其他分子。

美国斯坦福大学化学家Laura Dassama说,这种多面手的性质尤其令人兴奋。“我们已经观察到转运蛋白将多种药物和分子从细胞中转移出来,但特异性很差,然而没有观察到输入蛋白(importer,即将药物和分子转移到细胞中)。如果这确实是一种可以识别和输入多个不相关分子的输入蛋白,那将是非常棒的”,而且这可能提示着一种将抗生素输入到结核分枝杆菌细胞中的方法。

一个价值连城的问题

尽管一种最诱人的可能性是这种转运蛋白的发现可能导致人们开发出治疗结核病的新方法,但是Gati说,他的研究团队仍然不知道它到底能够和不能转运哪些分子。比如,尽管他们对可以装入这种转运蛋白口袋中的分子有所了解,但他们仍然不知道哪些分子可以进出。到目前为止,该团队只能在关闭状态下观察这种口袋。为了弄清楚实际上哪些分子可以进入这种口袋并再次从中退出,他们需要在这种口袋打开的情况下对它进行捕捉和观察。

即使到那时,该团队仍将不知道这种转运蛋白实际上可能能够转运哪些分子。Gati说,未来的结构研究和生化筛选可能有助于解答这些问题,尽管这并不容易:结核分枝杆菌往往生长和繁殖非常缓慢,这阻碍了科学家们通常研究转运蛋白分子时所采用的方法。

但是,即使Gati和他的同事们确切地知道了这种转运蛋白在做什么,仍然存在着更深层的问题:自然界为什么会产生它及其巨大的内部口袋,为什么这样的蛋白分子如此稀有,它们的作用是什么?一方面,正如Gati团队发现的那样,这种口袋同样也是“致命弱点”,特别是如果它可以帮助转运杀死结核分枝杆菌的抗生素的话。另一方面,这种结构可能仍然有一些进化上的优势。

Gati说,“这是一个价值连城的问题。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.S. Rempel et al. A mycobacterial ABC transporter mediates the uptake of hydrophilic compounds. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2072-8.

2.Researchers discover giant cavity in key tuberculosis molecule
https://phys.org/news/2020-03-giant-cavity-key-tuberculosis-molecule.html
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