Sci Signal：揭秘细胞信号调节子的突变机制有望帮助阐明癌症发生的原因

2020年3月7日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Science Signaling上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的科学家们通过研究发现，一类重要的调节分子的突变或许是一种被低估了的致癌原因，这类分子的突变会损伤G蛋白的功能，而G蛋白是一种多用途的庞大信号开关家族，该蛋白家族时机体多种生物学功能正常发挥的基础。

图片来源：Science Signaling (2020). DOI: 10.1126/scisignal.aax8620

G蛋白普遍存在于从酵母到人类机体的生物体中，随着研究人员开始发现一类关键的调节子出现突变，他们逐渐开始对一些难以捉摸的诱发癌症的原因进行研究，依赖于几种研究突变的方法，研究人员发现遗传缺陷与多种肿瘤类型有关，包括肺癌、脑癌和恶性皮肤癌。文章中，研究者发现G蛋白调节子（RGS蛋白）的遗传错误，其是G蛋白信号的主要调节子，该分子能通过一种称之为GAP活性的现象来抑制G蛋白信号的活性，GAP活性依赖于一种名为RGS盒的分子结构域。

研究人员开发出了一种方法在20种相关的RGS蛋白中研究癌症相关的突变，随后他们在22类癌症中发现了475个突变，其中有9个突变会仅会干扰人类肾脏细胞中的RGS蛋白；这项研究中，研究人员设计出了一种实验性的“流水线”来系统性地评估突变蓝图，从而就能识别出成百上千种低频率的突变。

三聚体G蛋白能够传输来自巨大超家族G蛋白偶联受体（GPCRs）的信号，G蛋白还能开启级联信号事件从而导致细胞功能发生改变，当G蛋白和GPCRs一起发挥功能时就会传递来自激素、神经递质和许多小分子的信号，三聚体意味着G蛋白拥有三个片段，即α、β和γ片段。研究者Garcia-Marcos说道，这项研究的主要进步就是填补了现有基因组数据和缺乏相关功能结果的重要调控家族知识之间的空白；通过对酵母进行生物信息学分析、遗传互作研究，以及对哺乳动物细胞进行功能研究，研究人员发现，很多癌症相关的突变或许无法有效抑制G蛋白信号，因为其蛋白质稳定性的降低或与目标物相互作用受到了损伤。

G蛋白和GPCRs参与到了对生物体多个方面至关重要的信号活性发挥中，如果要认识到这一事实，就必须进入并了解一个由庞大而复杂的通信网络构成的分子世界中去，GPCRs能形成真核细胞表面受体超家族，GPCRs负责调节机体对外界通过视觉、触觉和嗅觉所接收到的信号的反应，同时其还能接收来自其它细胞和化学介质的信号，有研究人员表示，GPCRs是地球上最有趣的受体之一。人类的视觉、嗅觉和味觉都依赖于GPCRs，GPCR超家族包括视紫质，即眼睛中光激活的特殊蛋白，研究人员推测，人类机体中有超过700个GPCRs，但小鼠机体中大约有1000个GPCRs仅与嗅觉发生有关，关于人类GPCRs的一个最显著的发现就是，半数已知的药物都是通过GPCRs或其它激活GPCRs的信号通路来发挥作用的，由于其所具有的广泛特性，因此其RGS调节基因发生突变容易引发癌症就不足为奇了。

最后研究者表示，尽管过去十年的研究工作揭示了GPCR-G蛋白信号在人类癌症发生过程中的重要性，但RGS蛋白在其中所扮演的关键角色，还需要他们后期深入研究来阐明。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Vincent DiGiacomo*, Marcin Maziarz, Alex Luebbers, et al. Probing the mutational landscape of regulators of G protein signaling proteins in cancer, Science Signaling (2020). DOI:10.1126/scisignal.aax8620