科学家鉴别出特殊药物片段 或有望帮助开发新型抗癌药物

2020年2月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种新型的药物片段，其或能帮助改善研究人员对关键癌症蛋白功能的理解，并开发出新型药物疗法；研究者表示，这种药物片段或许能作为未来药物的潜在基本元件，他们希望能利用对该药物片段的理解来开发更有潜力的化合物。

图片来源：Dr Sebastian Guettler, ICR.

这项研究中，研究人员利用系统性的方法对端锚聚合酶(tankyrase)进行了研究，端锚聚合酶是PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，poly(ADP-ribose)polymerases）蛋白家族的一部分，这些蛋白质能通过将ADP-核糖添加到细胞其它分子上，来参与到细胞的多个不同过程中，比如修复DNA、保持基因组稳定性、开启基因或对信号产生反应等。ADP-核糖分子的加入会诱发细胞多种不同的反应，而阻断这一过程目前被研究者用来治疗癌症。

通过利用药物片段文库，研究人员利用两种不同的方法来分析文库中哪种药物片段能与端锚聚合酶相互作用，他们利用差示扫描荧光测定法（differential scanning fluorimetry）在文库中寻找能对端锚聚合酶具有稳定效应的药物片段，该方法包括加热蛋白质并观察它们失去结构和展开的精确温度，其被定义为解链温度（melting temperature）。通过测定端锚聚合酶的解链温度，随后观察加入不同药物片段后解链温度的变化，研究人员就能够评估哪种药物片段会与端锚聚合酶结合，随后研究者发现了几个非常有趣的片段。

研究者所采用的第二种实验方法为核磁共振光谱学技术，在该技术的帮助下，碎片分子中的原子核会在强磁场中被激活，当一个片段与感兴趣的蛋白质结合时（以端锚聚合酶为例），一旦磁场被移除，片段核处于激活状态的时间就会被缩短；随后研究者利用这些效应来评估哪种片段能与蛋白质相结合，他们进行了一系列实验识别出了能与端锚聚合酶结合的额外片段分子。

一旦研究者从文库重识别出了特殊片段，他们就会进行一系列重要研究来对片段进行证实，随后研究者将测定扩展到了与特殊片段相似但却有所不同的片段中，从而确定片段的哪些化学特征对于结合端锚聚合酶非常重要。

研究者表示，诸如奥拉帕尼等能抑制PARP酶类的药物或能有效治疗BRCA突变的癌症类型，在进行了一系列试验后，药物奥拉帕尼获批用来治疗卵巢癌，同时其还能治疗与BRCA突变相关的人类乳腺癌和前列腺癌。研究者希望，阻断端锚聚合酶功能的药物或能在未来作为治疗癌症的另外一种有效的手段。

Ian Collins教授表示，对于这项研究工作我们非常激动，我们所识别出的药物片段或能作为我们开发新型药物的起点，帮助我们后期开发出能与端锚聚合酶强力结合的新型药物分子；我们非常激动能看到这些片段如何被开发成药物分子，从而帮助理解端锚聚合酶在细胞内的工作机制。后期研究人员将会基于本文研究结果，继续深入研究来开发能有效抑制端锚聚合酶功能的药物分子，从而为开发新型抗癌疗法奠定基础。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Pollock， K.， Liu， M.， Zaleska， M. et al. Fragment-based screening identifies molecules targeting the substrate-binding ankyrin repeat domains of tankyrase. Sci Rep 9， 19130 (2019). doi：10.1038/s41598-019-55240-5

【2】Scientists identify drug fragments that could lead to new cancer drugs

by Institute of Cancer Research