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Nature:重大进展!揭示神药二甲双胍降低体重的分子机制

来源:本站原创 2020-01-11 22:32

2020年1月11日讯/生物谷BIOON/---几十年来,二甲双胍(metformin)一直是治疗2型糖尿病的一线药物,通过抑制肝脏中的葡萄糖产生来降低血糖水平。二甲双胍还可改善肌肉组织中的葡萄糖摄取和使用。作为世界上最常用的抗糖尿病药物,它还能有效预防高危人群的2型糖尿病

二甲双胍比其它降糖药更具临床优势,较少诱导低血糖症或体重增加的发生,同时具有逆转脂肪肝,改善胰岛素敏感性以及2型糖尿病相关心血管疾病的作用。此外,研究还发现,二甲双胍能够延长线虫和小鼠的寿命。同时,它还能够降低患者的癌症发病率。因此有人将二甲双胍戏称为“神药”。

此外,我国厦门大学生命科学学院林圣彩教授揭开了二甲双胍降血糖作用背后的机制:二甲双胍通过AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不仅激活了AMPK,还抑制了mTORC1,为理解二甲双胍能够产生无数“益处”背后的机制提供了有价值的分子见解。另外,还有研究人员发现二甲双胍或可用于胰腺癌、乳腺癌等癌症治疗。

二甲双胍治疗2型糖尿病疗效的60%以上归因于二甲双胍持续降低体重的能力。二甲双胍降低体重的分子机制尚不清楚。

人们最近描述GDF15通过一种脑干特异性的受体减少食物摄入并降低体重。在一项新的研究中,来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现在野生型小鼠中,口服二甲双胍可增加循环GDF15水平,而且GDF15的表达主要在肠道末端和肾脏中增加。二甲双胍阻止了野生型小鼠因摄入高脂肪饮食而导致的体重增加,但在缺乏GDF15或其受体GFRAL的小鼠中却没有。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1911-y。

在摄入高脂肪饮食的肥胖小鼠中,二甲双胍减轻体重的作用可被GFRAL拮抗抗体逆转。二甲双胍对能量摄入和能量消耗的影响需要GDF15。在没有GDF15作用的情况下,二甲双胍保持了降低循环葡萄糖水平的能力。

在两项独立的随机对照临床试验中,二甲双胍也会提高GDF15的循环水平。

综上所述,二甲双胍提高了GDF15的循环水平,这是它对能量平衡和体重的有益影响所必需的,也是作为化学预防剂起作用的主要贡献因素。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Anthony P. Coll et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1911-y.
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