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2019年12月13日Science期刊精华

  1. ATP
  2. DNA环
  3. OST-A
  4. OST-B
  5. PhOTseq
  6. 帕博西尼
  7. 微生物组
  8. 染色体
  9. 染色质
  10. 核小体
  11. 环挤压
  12. 鲸鱼
  13. 黏连蛋白

来源:本站原创 2019-12-21 07:35

2019年12月21日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年12月13日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。1.长达十年的科学争端终解决!两篇Science论文揭示人黏连蛋白通过挤压DNA环进行基因组组装doi:10.1126/science.aaz3418; doi:10.1126/science.aaz4475
2019年12月21日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年12月13日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.长达十年的科学争端终解决!两篇Science论文揭示人黏连蛋白通过挤压DNA环进行基因组组装
doi:10.1126/science.aaz3418; doi:10.1126/science.aaz4475


黏连蛋白(cohesin)是一种结合染色体的多亚基腺苷三磷酸酶复合物。在加载到染色体上后,它会产生DNA环来调节染色体功能。有人提出黏连蛋白通过环挤压来实现基因组组装,然而缺乏直接的证据来支持这一点。

在第一项新的研究中,奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所(IMP)主任Jan-Michael Peters及其团队首次证实一种分子机器通过“环挤压(loop extrusion)”主动地和有目的地折叠DNA,从而在间期细胞中实现了多种重要功能。这种针对DNA成环(DNA looping,即形成DNA环)过程提出的新见解改变了关于基因组如何在细胞内组装的旧观点。这一发现阐明了生命的基本机制,并解决了长达十年的科学争端。相关研究结果发表在2019年12月13日的Science期刊上,论文标题为“DNA loop extrusion by human cohesin”。

Peters团队(包括Peters实验室资深博士后研究员Iain Davidson)能够在体外的一种简化系统中重建黏连蛋白的功能。因此,Davidson能够观察到单个黏连蛋白分子如何将DNA的单个片段快速地挤压成DNA环。他的发现影响深远,并以多种方式改变了对基因组的整体认识:(1)基因组不是静态的,而是高度动态的结构;(2)基因组DNA的折叠是一种受到主动调节的过程,它涉及通过挤压让DNA分子成环,并且许多DNA环在不断运动;(3)这种DNA成环是由黏连蛋白介导的,因此黏连蛋白必须是一种分子马达,类似于诸如肌球蛋白之类的其他马达蛋白;(4)黏连蛋白分子在DNA周围形成钩环状的环状结构,而且还必须通过多个结合位点动态连接到DNA上,这样才能够折叠DNA;正如去年所发现的那样,凝缩蛋白(condensin)也必须如此。

在第二项新的研究中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心和德克萨斯州大学奥斯汀分校的研究人员利用单分子成像揭示重组的人黏连蛋白-NIPBL复合物通过挤压DNA环来压缩裸露的和核小体结合的DNA。相关研究结果发表在2019年12月13日的Science期刊上,论文标题为“Human cohesin compacts DNA by loop extrusion”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心的Hongtao Yu博士和德克萨斯州大学奥斯汀分校的Ilya J. Finkelstein博士。

黏连蛋白开展的这种DNA压缩需要三磷酸腺苷(ATP)水解,并且对压力敏感。这种压缩过程以每秒0.5kb的平均速率处理数万个碱基。黏连蛋白对双链DNA的压缩表明黏连蛋白二聚体双向挤压DNA环。这些结果表明黏连蛋白-NIPBL复合物是一种由ATP驱动的能够进行DNA环挤压的分子马达。

总之,这两项新的研究表明与黏连蛋白调节姐妹染色单体黏连在一起的方式不同,这种蛋白在环挤压过程中似乎不会在拓扑结构上捕获DNA。这些结果为染色质组装的环挤压模型提供了直接证据,并表明基因组结构是高度动态变化的。

2.Science:新方法鉴定肠道微生物组产生的代谢物分子
doi:10.1126/science.aav1282; doi:10.1126/science.aaz4164


肠道菌群产生数百种以高水平存在于血液循环中的分子,它们的水平在不同人之间差异很大。这些分子是研究肠道微生物组与宿主相互作用的一个有前景的起点;少数经过详细描述的分子具有强效的免疫或代谢调节活性,并且是G蛋白偶联受体或核激素受体的配体。但是,在大多数情况下,这些分子的产生尚未与特定的细菌菌株或代谢途径相关联在一起,并且难以弄清每种分子对宿主生物学的贡献。

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员描述了一种基于CRISPR-Cas9的方法,用于在模式共生梭菌---生孢梭菌(Clostridium sporogenes)---中可靠地构建无需进行标记的不产生特定代谢物分子的细菌突变体。这种方法能够构建出多种发生突变的生孢梭菌菌株。相关研究结果发表在2019年12月13日的Science期刊上,论文标题为“Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium genetics”。

通过使用这种方法敲除10种由产孢梭菌产生的分子---三甲胺、5-氨基戊酸酯、色胺、吲哚丙酸、异戊酸、2-甲基丁酸、异丁酸、异己酸、丙酸和丁酸,他们展示了它的实用性;我们通过液相色谱-质谱或气相色谱-质谱法验证体外培养的生孢梭菌的提取物中相应代谢物的缺乏来验证了每种敲除的成功性。

接着,他们将野生型生孢梭菌或者这5种缺乏相应代谢物的生孢梭菌突变体之一定植到无菌小鼠中,结果发现在定植野生型生孢梭菌的小鼠中,这些代谢途径的产物在宿主组织中积累,但是每种代谢物可通过定植相应的代谢途径突变体来加以剔除。通过比较接种野生型生孢梭菌定植的小鼠和接种缺乏产生分支短链脂肪酸---异丁酸、2-甲基丁酸或异戊酸---的生孢梭菌突变体的小鼠,他们发现这些丰富的肠道微生物组衍生性分子具有一种以前未知的调节免疫球蛋白A(IgA)浆细胞的活性。

3.Science:新研究揭示人类微生物组是潜力巨大的新型抗菌药物聚宝盆
doi:10.1126/science.aax9176; doi:10.1126/science.aaz4164


就像淘金热中的淘金者曾经在北加州的山上开采这种闪亮的贵金属一样,“生物勘探者(bioprospector)”也在寻找新的奖项:潜在的抗菌分子,而且他们正在人类微生物组(microbiome)中寻找它们。近二十年来,科学家们一直在揭开将人体作为家园的这些微生物群落的神秘面纱。如今,他们将人类微生物组视为一种未开发的分子来源,所提供的分子可能有助于抗击感染并且有可能治疗其他疾病。

在一项新的研究中,美国普林斯顿大学的Yuki Sugimoto博士及其同事们将生物信息学与合成生物学相结合,鉴定出具有类似药物功能的生物活性小分子。通过使用他们的新计算算法,他们能够阐明潜在有效抗菌分子的DNA指纹。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome”。论文通讯作者为普林斯顿大学分子生物学家Mohamed Donia。Sugimoto是Donia实验室的博士后研究员。

Sugimoto及其同事们将人类微生物组描述为鉴定新药化学结构的一种无与伦比的资源。他们在这篇论文中写道:“我们发现,临床上使用的一类分子的成员广泛地编码在人类微生物组中,而且它们对邻近的微生物发挥着有效的抗菌作用。我们的方法为系统性揭示人类微生物组编码的化学分子库铺平了道路。”

在寻找过程中,这些研究人员依靠他们定制的方法,这是一种计算机算法,可让他们搜索大量的分子片段。这种称为MetaBGC(metagenome biosynthetic gene cluster, 宏基因组生物合成基因簇)的生物信息学方法使得他们能够发现来自人类微生物组的之前从未报道过的分子。他们着重关注来自口腔、肠道和皮肤的样本,这是因为这些部位富含微生物菌群。他们在这三个部位发现了多种新型酶,即II型聚酮化合物合酶BGC,简称为TII-PKS BGC。鉴于一种TII-PKS酶是药物阿霉素(一种具有抗生素活性的抗癌药物)中的一个重要成分,TII-PKS分子广为人所知。除了在癌症治疗中的作用外,阿霉素还用于一种筛选环境细菌的测定方法当中。

为了检验他们关于TII-PKS BGC分子发现的重要性,Sugimoto及其团队测试了来自世界各地---美国、丹麦、西班牙、斐济和中国---的样本。他们发现无论地理位置如何,人们都拥有合成这些分子的基因,这表明它们在人群中普遍存在。

4.Science:解析出人类寡糖转移酶复合物OST-A和OST-B的低温电镜结构
doi:10.1126/science.aaz3505


糖基化是真核生物分泌蛋白普遍存在的一种修饰。与天冬酰胺连接的糖链在许多蛋白底物转移到内质网中时会附着到它们上。Ramírez等解析出两种人类寡糖转移酶复合物OST-A和OST-B的低温电镜结构。这两种复合物的催化亚基结合伴侣蛋白,后者指导特定蛋白底物(OST-A)在翻译时发生糖基化,或者在蛋白底物(OST-B)完全折叠后发生糖基化。这两种复合物之一中的活性位点和结合的蛋白底物的高分辨率结构图揭示了人体内这类酶的重要特征。

5.Science:新研究修正了乳腺癌药物帕博西尼的作用机理
doi:10.1126/science.aaw2106; doi:10.1126/science.aaz4043


细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的活性形式的晶体结构可揭示细胞周期的调控以及用于乳腺癌治疗的药物的作用机理。 人们已经认为蛋白p27可作为CDK抑制剂。Guiley等人进行了CDK4与细胞周期蛋白D1(CycD1)和p27的活性复合物的结构分析。结果表明,当p27在酪氨酸(phosp27)上被磷酸化时,p27实际上重塑CDK4的活性位点,从而实现后者的完全激活。此外,他们发现乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)是一种CDK4抑制剂,实际上并未与活性的phosp27-CDK4-CycD1三聚体发生相互作用。 取而代之的是,这种在临床上显示出前景的药物似乎与无活性的CDK4单体结合并阻止了这种单体与p27之间的相互作用。

6.Science:新技术可鉴定神经回路中的细胞类型
doi:10.1126/science.aax8055; doi:10.1126/science.aaz8969


在许多情况下,单个分子标记物不足以确定特定的细胞类型,并且可能标记几种或几百种生理上可区分的细胞类型。Lee等开发出一种称为生理光学标记测序(physiological optical tagging sequencing, PhOTseq)的高通量技术,用于鉴定表现出特定生理特征的细胞的表达谱。他们利用PhOTseq鉴定出小鼠中犁鼻骨受体(vomeronasal receptor)的编码基因,这些受体可检测信息素并辅助社会交流服务。

7.Science:全球生物地球化学循环导致地球大气中分子氧的逐步上升
doi:10.1126/science.aax6459


自从20多亿年前大量出现以来,是什么导致了地球大气中分子氧的逐步上升? Alcott等人认为可能是一组涉及全球磷、碳和氧循环的内部反馈,而不是单独的外部力量在起作用。他们的模型仅取决于随着时间的推移从还原到氧化的表面条件的逐渐变化,产生了在地质记录中观察到的相同的三步模式。

8.Science:人类活动导致地球上的生命普遍减少,这表明有必要进行变革
doi:10.1126/science.aax3100


几十年来,科学家们一直在呼吁进行社会变革,以减少我们对自然的影响。尽管已经开展了许多保护工作,但由于消费的压力,我们的自然环境继续下降。人类直接取决于自然的输出, 因此,这种下降将影响我们,就像与我们共享这个世界的其他物种一样。Díaz等人评估了迄今为止进行的最大规模自然状况评估的结果。他们报道自然状态以及自然支持的公平分配状态正在严重下降。只有全球一切照旧的经济体和运营机构的立即转型,才能将我们以及我们所知道的自然界维持在未来。

9.Science:猎物供应决定着鲸鱼的体型大小
doi:10.1126/science.aax9044; doi:10.1126/science.aba1128


尽管许多人认为恐龙是生活在地球上的最大生物,但今天真正的最大已知动物仍然是蓝鲸。 鲸鱼如何变得如此巨大一直是人们关注的焦点。Goldbogen等人使用现场收集的有关不同类型鲸鱼进食和潜水事件的数据来计算能量获取率。他们发现体型越大,捕获的猎物就越多。 此外,海洋环境中体型的增加似乎仅受猎物供应的限制。

10.Science:衡量陆地生态系统对气候变化适应和缓解的成功程度
doi:10.1126/science.aaw9256


随着越来越多的二氧化碳排放到大气中,人类和自然界被迅速变化的气候所带来的破坏性后果所困扰。天然和半天然的生态系统可能是立即采取适应和缓解措施的最佳起点。但是,首先,许多自然环境需要恢复以最大程度地发挥自身对气候变化的适应力。在评估我们采取的措施时,Morecroft等人指出我们可以通过量化大气中的二氧化碳直接观察缓解措施的成功情况。 成功的适应更具挑战性,这是因为它涉及一系列社会和生物多样性措施。但是,如果我们不经常监视我们采取的干预措施的效果,并且随着情况的变化而灵活地做出反应,我们可能会变得更糟。 (生物谷 Bioon.com)

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