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罕见病新药!Alnylam公司RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)III期临床获得成功!

来源:本站原创 2019-12-18 09:30


2019年12月18日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业,该公司药物Onpattro(patisiran,静脉制剂)于2018年8月获美国和欧盟批准用于遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗,成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。就在上个月,该公司另一款RNAi药物Givlaari(givosiran,皮下制剂)获得美国批准治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者,成为全球获批的第二款RNAi药物,同时也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准,标志着精密基因药物开发的一个重大里程碑。

近日,Alnylam宣布,评估研究性RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)的III期ILLUMINATE-A(NCT03681184)研究达到了主要疗效终点和全部次要终点。与安慰剂相比,lumasiran将尿草酸水平显著降低。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者,这是在PH1群体中开展的最大规模的介入研究。研究中,患者以2:1的比例被随机分配,接受lumasiran或安慰剂治疗。lumasiran按3mg/kg剂量给药,每月一次治疗3个月,然后按每季度一次维持剂量。主要终点是,与安慰剂组相比,lumasiran治疗组在第3至6个月期间24小时尿草酸排泄量与基线相比的百分比变化。

结果显示,研究达到了主要终点(p<0.0001)。此外,该研究在全部6个分层测试的次要终点方面也取得了统计学上显著的结果(p<或=0.001),包括与安慰剂组相比lumasiran治疗组患者达到尿草酸水平接近正常化或达到正常化的患者比例。研究中,没有发生严重的不良事件,lumasiran显示出令人鼓舞的安全性和耐受性,总体情况与I/II期和开放标签扩展研究中观察到的一致。

基于这些结果,Alnylam计划在2020年初向美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)分别提交lumasiran治疗PH1的新药申请(NDA)和营销授权申请(MAA)。该研究的完整结果将在2020年3月31日在荷兰阿姆斯特丹举行的奥沙尔欧洲国际会议(OxalEurope)上公布。

Alnylam研发总裁Akshay Vaishnaw医学博士表示:“我们非常高兴地报告lumasiran III期临床试验的阳性结果,lumasiran是公司拥有完全所有权的第三款研究性RNAi疗法。PH1患者及其家属面临着反复和痛苦的结石事件的负担,以及肾功能进行性和不可预测的下降,最终导致终末期肾病,需要进行强化透析,作为肝/肾双重移植的桥梁。ILLUMINATE-A研究结果表明,lumasiran可以显著减少肝脏中草酸的生成,我们认为这可以解决PH1的潜在病理生理学问题。此外,我们对lumasiran的安全性和耐受性概况感到鼓舞,并相信这种试验药物有可能对PH1患者产生有意义的临床影响。我们期待着在2020年初提交监管文件,并将这种急需的药物向患者更近一步推进。”

Alnylam首席执行官John Maraganore博士表示:“lumasiran在ILLUMINATE-A研究中的结果,标志着我们在2019年的第三个阳性III期研究结果。如果获得批准,Alnylam有望在2020年底前拥有4款上市产品。我们相信,这一成就也为我们相对较高的产品开发成功率提供了进一步的支持,这与基因验证目标的选择以及模块化和可复制的平台有关。有了这些成果,我们相信,我们有望超越我们的Alnylam 2020目标——在2020年底前建立一家全球性、多产品、商业化公司,为未来增长提供强大的临床阶段项目组合,并为可持续创新和患者影响提供有机产品引擎。”

PH1是一种超级罕见病,由过量的草酸生成导致肾衰竭,具有显著的发病率和死亡率,目前尚无批准的治疗方法。PH1通常在儿童期发病,需要立即进行有效的干预,晚期患者除了透析之外别无选择。

lumasiran是一种靶向羟基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi药物,开发用于原发性高草酸尿症1型(PH1)的治疗。HAO1编码乙醇酸氧化酶(GO)。因此,通过沉默HAO1和消耗GO酶,lumasiran可抑制肝脏中草酸(直接参与PH1病理生理学的代谢物)的产生并使其正常化,从而潜在地阻止PH1疾病的进展。

lumasiran采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发,该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性,并具有一个宽泛的治疗指数。之前,lumasiran在美国和欧盟均被授予了孤儿药资格(ODD)、获美国FDA授予了突破性药物资格(BTD)、获欧盟EMA授予了优先药物资格(PRIME)。

目前,Alnylam公司正在开展另外两项全球性III期研究:(1)ILLUMINATE-B,评估lumasiran治疗年龄<6岁的PH1患者,预计2020年年中获得结果;(2)ILLUMINATE-C,评估lumasiran治疗伴有晚期肾脏病的所有年龄段PH1患者,预计2021年获得结果。(生物谷Bioon.com)

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