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新一代非共价BTK抑制剂!礼来LOXO-305在共价BTK耐药B细胞恶性肿瘤中展现强劲疗效!

来源:本站原创 2019-12-14 09:41


2019年12月14日讯 /生物谷BIOON/ --美国制药巨头礼来(Eli Lilly)近日在美国血液学会(ASH)年会上公布了靶向抗癌药LOXO-305全球性I/II期BRUIN剂量递增研究的中期数据。LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非公价、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。数据显示,在所研究的所有剂量下,LOXO-305在已接受各种既往疗法并表现出不同获得性耐药分子机制的B细胞白血病和淋巴瘤患者中产生了客观缓解,包括BTK耐药、BTK不耐受、BCL2耐药的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

ASH年会上公布的数据是基于截至2019年9月27日接受治疗的患者,并于2019年11月5日进行随访。共有28名患者被纳入5个剂量递增队列:每天一次25毫克(n=5)、每天一次50毫克(n=6)、每天一次100毫克(n=9)、每天一次150毫克(n=5)、每天一次200毫克(n=3)。其中,CLL 16例,MCL 8例,Waldenstrom巨球蛋白血症2例,弥漫性大B细胞淋巴瘤1例,边缘区淋巴瘤1例。CLL患者既往接受系统治疗方案的中位数为四种,75%的患者接受了至少一种BTK抑制剂。MCL患者既往接受系统治疗方案的中位数为三种,88%的患者接受过至少一种BTK抑制剂。

剂量递增阶段的药代动力学分析表明,随着剂量的增加,LOXO-305暴露呈剂量依赖性和线性增加。从每天一次50毫克的剂量开始,基于细胞潜能的估计,LOXO-305对野生型和C481S突变BTK的靶向覆盖率大于IC90。

ASH年会上公布的疗效数据基于研究调查员的缓解评估,在所有剂量水平下均观察到缓解:(1)16例CLL患者中,13例符合缓解评估的患者中有10例应答者(8例部分缓解、2例持续淋巴细胞增多的部分缓解),总缓解率(ORR)为77%。所有CLL患者都显示肿瘤体积缩小,并随时间推移缓解加深。在对先前BTK疗法产生获得性耐药(存在或不存在C481S突变)的患者、对先前BTK疗法不耐受的患者、对先前BCL2疗法产生获得性耐药(1例已知BCL G101V突变)的患者中,均观察到治疗缓解。正如预期的那样,LOXO-305治疗会引起急性淋巴细胞增多,随时间推移,这种症状会逐渐消失,这是一种与有效抑制BTK相关的良好的药效学反应。在三例上不符合缓解评估的CLL患者中(其中一例存在BTK C481S突变),三例患者都在第一周期早期出现淋巴细胞增多。所有CLL应答者均保持缓解,所有CLL患者仍在研究中。

8例MCL患者中:6例符合缓解评估的患者中有3例应答者(1例完全缓解,2例部分缓解),ORR为50%。2例应答者接受先前BTK疗法后病情已发生进展(但没有C481x突变的记录)。所有应答MCL患者仍处于缓解和研究中。3例MCL患者在第1周期因进行性疾病停止治疗。

大多数治疗引起的不良事件严重程度为1级,最常报告的事件(不考虑归因)为疲劳(总计25%:21%为1级,4%为2级)和腹泻(总计18%:14%为1级,4%为2级)。两例≥3级的不良事件归因于LOXO-305(3级白细胞增多和3级短暂性中性粒细胞减少)。未报道剂量限制性毒性反应,未达到最大耐受剂量(MTD)。

BRUIN研究数据的主讲人、纪念斯隆-凯特林癌症中心CLL项目主任Anthony Mato医学博士表示:“我们很高兴地报告,LOXO-305在对共价BTK抑制剂耐药和不耐受的患者以及对BCL2抑制剂耐药的患者中均具有活性。我们观察到CLL患者和MCL患者中非常具有说服力的应答率。有趣的是,治疗缓解与C481状态无关,这是对共价BTK类药物的一种潜在耐药机制。我们在剂量队列1中观察到客观反应,并没有确定最大耐受剂量。这些数据表明,LXO-305具有所需的选择性分布和人类目标覆盖率,以最大限度地发挥该分子靶点的全部潜力,与其他药物结合,甚至可以移动到更早期的治疗中。

LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号传导途径中起着关键作用,是正常白细胞(B细胞)和恶性B细胞发育、活化和生存所必需的。BTK是一个有效的分子靶点,在许多B细胞白血病和淋巴瘤中发现,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤(MCL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。

目前可用的BTK抑制剂不可逆地抑制BTK,这些疗法的长期疗效受到获得性耐药的限制,最常见的是通过BTK C481突变,以及由于对其他细胞靶点的非靶向抑制而产生的不耐受。LOXO-305被设计成可逆结合BTK,在C481获得性耐药突变的情况下保持活性,同时避开其他共价和非共价BTK抑制剂开发牵涉的非靶向激酶。

由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现,礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了LOXO-305之外,礼来还获得了Loxo公司多款靶向药物,包括:(1)“广谱”抗癌药Vitrakvi(larotrectinib),与拜耳合作开发,这是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤;(2)LOXO-195,与拜耳合作开发,这是一种新一代TRK抑制剂,用于克服潜在的获得性耐药;(3)selpercatinib(又名LOXO-292),是一种口服RET激酶抑制剂,用于携带RET改变的肿瘤;(4)FGFR项目,处于临床前开发,治疗成纤维细胞生长因子受体(FGFR)存在异常改变的癌症。 (生物谷Bioon.com)

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