2019年终盘点：中国科学家重磅级研究成果解读

时光总是匆匆易逝，2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，在即将过去的2019年里，我国科学家们在多个研究领域取得了多项意义重大、影响深远的研究成果。本文中小编就对2019年中国科学家发表的重要研究成果进行整理和解读，分享给各位读者！

图片来源：Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030

【1】Cell：揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖体移码机制

中国科学院生物物理研究所

Xinlu Wang，Yifang Xuan，Yuling Han，et al. Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless， an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting， Cell 24 January 2019， doi：10.1016/j.cell.2018.12.030

病毒的基因组大小通常相对较小，为了增加基因组的信息内容，许多病毒采用一种称为程序性核糖体移码的翻译记录机制。-1PRF机制存在于所有的生物界中，在真核生物中，-1PRF也可能导致终止密码子过早出现，这可能导致mRNA降解。-1PRF机制在基因表达的转录后调控中起重要作用；然而，-1PRF机制如何受到宿主因子调节在很大程度上是未知的。

2019年1月，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究报道了一种抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子，研究者将其称之为“Shiftless”。为了探究Shiftless的作用机制，高光侠课题组分析了Shiftless与-1PRF RNA和翻译中的核糖体之间的相互作用，其中后两者是-1PRF过程中的两个关键因素。Shiftless与后两者之间相互作用。基于这一结果，他们猜测Shiftless与翻译中的核糖体和-1PRF RNA同时结合可能使核糖体陷入一种非生产性状态，从而停滞在-1PRF RNA上。停滞的核糖体应当通过质量控制机制加以拯救，从而导致过早翻译终止。

【2】Nature：发现早期肝细胞癌的新治疗靶标

中国军事科学院军事医学研究院、复旦大学附属中山医院

Jiang， Y.， Sun， A.， Zhao， Y. et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature 567， 257–261 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0987-8

2019年3月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国的科学家们通过进行蛋白质组学分析和磷酸蛋白质组学分析，描述了110对与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的临床早期肝细胞癌的肿瘤组织和非肿瘤组织，由此获得的定量蛋白质组数据突出了早期肝细胞癌的异质性。

文章中，研究人员利用这种异质性将这些早期肝细胞癌分为三种不同的亚型：S-I、S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型，研究人员发现利用一种称为阿伐麦布（avasimibe）的SOAS1抑制进行治疗显著减少了具有高水平SOAT1表达的肿瘤的大小。这项研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分型对这种癌症的肿瘤生物学特征提供了新的见解，并提出了靶向它的个性化治疗的机会。

【3】Cell Rep：发现肠道菌群或能帮助人类抵御寒冷

中国科学院遗传与发育生物学研究所

Baoguo Li， Li Li， Min Li， et al. Microbiota Depletion Impairs Thermogenesis of Brown Adipose Tissue and Browning of White Adipose Tissue， Cell Reports， 5 March 2019， doi：10.1016/j.celrep.2019.02.015

2019年3月，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究揭示了肠道菌群在机体温度调节（thermoregulation）中扮演的关键角色，及温度调节时动物对寒冷环境做出的反应。

在寒冷暴露中，动物能够通过激活棕色脂肪组织（BAT）来产生热量，同时通过促进白色脂肪组织“褐变”的方式来维持体温；为了能够分析肠道菌群在激活BAT过程中发挥的功能，研究人员利用不同的抗生素清除掉了动物机体中的肠道菌群，随后他们发现，缺少肠道菌群的动物会出现机体温度调节功能的损伤。此外，研究者发现，移除肠道菌群能够抑制BAT中解偶联蛋白1（UCP1）表达的增加，同时还会降低白色脂肪组织褐变的水平；引发这种效应的原因或许是机体完整微生物组的缺失，以至于动物无法消化足够的食物来满足寒冷状态下能量需求的上升，而且这对BAT的影响也是一种继发效应。

【4】Nature：揭示癌细胞通过p53调节氨代谢的机制

清华大学

Li， L.， Mao， Y.， Zhao， L. et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature 567， 253–256 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0996-7

2019年3月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究发现，作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调，p53在体外和体内抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，从而抑制肿瘤生长。反过来，这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53。

研究者指出，氨的累积导致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻译显著下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。因此，这些研究发现将p53与尿素生成和氨代谢相关联在一起，并进一步揭示氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用。

【5】Science：解析出人甲状旁腺激素受体-1的三维结构

中国科学院、浙江大学医学院、复旦大学和美国匹兹堡大学、文安德尔研究所、麻省总医院、哈佛医学院

Li-Hua Zhao， Shanshan Ma， Ieva Sutkeviciute， et al. Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1， Science  12 Apr 2019：Vol. 364， Issue 6436， pp. 148-153 doi：10.1126/science.aav7942

2019年4月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自中国和美国的科学家们通过研究构建出了一种分子复合物的三维图片，这或有助于开发出更好地治疗骨质疏松症和癌症但具有更少副作用的药物，这些近原子分辨率图片描述了人甲状旁腺激素受体-1（PTH1R）的结构。

PTH1R是一种给细胞传递信号的分子，可与两种关键信使相互作用，其中的一种信使是一种模拟甲状旁腺素（PTH）的分子，可调节体内的钙水平，另一种信使是一种刺激性的G蛋白，可调节骨转换。这种分子复合物是由人PTH1R、PTH模拟物和刺激性的G蛋白组成的。相关研究发现给科学家们提供了一个更好的蓝图，或有望用来开发治疗骨质疏松症以及恶病质等其它疾病的药物，其中恶病质可引起严重的虚弱和体重减轻，这对癌症患者来说可能是致命的。

图片来源：Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau7116

【6】Sci Transl Med：发现恩他卡朋有望治疗肥胖和糖尿病

中国科学院、第四军医大学、清华大学

Shiming Peng， Wen Xiao， Dapeng Ju， et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1， Science Translational Medicine  17 Apr 2019： Vol. 11， Issue 488， eaau7116 doi：10.1126/scitranslmed.aau7116

如今研究人员发现，基因FTO能够参与诸如肥胖和糖尿病之类的代谢紊乱，然而，FTO调节代谢的精确分子机制仍然未知。2019年5月，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究对FDA批准的药物进行了基于结构的虚拟筛选，鉴定出恩他卡朋或能作为一种潜在的FTO抑制剂。

通过开展结构和生化研究，研究人员发现恩他卡朋直接结合FTO并在体外抑制FTO活性，此外，在饮食诱导的肥胖小鼠中，恩他卡朋给药减轻了体重并降低了空腹血糖浓度，研究者鉴定出转录因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并证实恩他卡朋通过作用于FTO-FOXO1调节轴，对小鼠肝脏中的糖异生和脂肪组织中的生热作用产生影响。

【7】Nat Sci Rev：成功将人类大脑基因插入到了猕猴基因组中

中国科学院昆明动物研究所

Lei Shi，Xin Luo，Jin Jiang，et al. Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development， National Science Review (2019). DOI： 10.1093/nsr/nwz043

2019年5月，一项刊登在国际杂志National Science Review上的研究报告中，来自中国的科学家们通过将参与大脑生长的人类基因插入到猴子的基因组中，制造出了多个转基因猕猴，文章中，研究人员描述了他们如何在猕猴出生后对其进行相关的实验。

为了将基因整合到猴子基因组中，研究人员将携带该基因的病毒注射到猕猴胚胎中，并促进猕猴自然发育，最后11只携带修饰后基因组的猕猴出生了，但仅有5只存活了下来，研究人员对这5只猕猴进行了检测来阐明人类基因对其发育和机体能力会产生什么影响。研究者表示，没有一直猕猴的大脑比正常水平大，但在记忆测试和处理能力方面，所有猕猴都要比平均水平表现得更好。

【8】PLoS Biol：开发出能有效抑制甲型肝炎病毒的药物

清华大学、四川大学、中国科学院

Cao L， Liu P， Yang P， Gao Q， Li H， Sun Y， et al. (2019) Structural basis for neutralization of hepatitis A virus informs a rational design of highly potent inhibitors. PLoS Biology 17(4)： e3000229. doi：10.1371/journal.pbio.3000229

2019年5月，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究发现，过去研究用于治疗头颈癌的一种药物或能作为先导化合物，来帮助开发治疗甲肝病毒感染的药物。

在这项新的研究中，作者报道了四种强效的甲型肝炎病毒特异性中和抗体，以及他们之前报道的一种抗体，它们可以通过抑制病毒附着在宿主细胞上的能力来有效抑制甲型肝炎病毒的感染。研究人员使用高分辨率低温电子显微镜来观察与抗体结合的甲型肝炎病毒的结构，这让他们对抗体如何中和病毒的结构基础有了更深入的了解，为高效抑制剂的合理设计提供了依据。利用分子模型，研究者从药物库数据库中找到了一种前景良好的抑制剂（golvatinib），他们通过体外实验证实了其阻断病毒感染的能力，并揭示了其中和机制；这种实验和计算相结合的方法可以为合理设计治疗小核糖核酸病毒感染的有效药物提供参考。

【9】Cell：揭示环状RNA在先天性免疫中扮演重要角色

中国科学院、上海交通大学

Chu-Xiao Liu， Xiang Li， Fang Nan， et al. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity， Cell， 2 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.03.046

在真核生物中，共价闭合的环状RNA（circRNA）是由前体mRNA反向剪接数千个基因的外显子产生的。2019年5月，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究发现，大多数被研究的circRNA倾向于在分子内形成长16～26bp的不完美的RNA双链体（dsRNA），此外，circRNA会优先结合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起着PKR抑制剂的作用。

研究者表示，circRNA表达失调和PKR激活与一种称为系统性红斑狼疮的自身免疫疾病有关。鉴于circRNA在正常条件下在被研究的细胞和组织中是稳定的，这些研究人员试图确定它们是否能够在某些类型的细胞应激下遭受降解，他们发现poly(I：C)和脑心肌炎病毒（EMCV）dsRNA都能够在病毒感染时通过激活的RNase L触发全局性的circRNA降解。

【10】Cell：揭示人FcRn是B族肠道病毒的细胞脱衣壳受体

中国科学院微生物研究所、北京大学、首都医科大学附属北京儿童医院

Xin Zhao， Guigen Zhang， Sheng Liu，et al. Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B， Cell， 30 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.04.035

B族肠道病毒（EV-B）包括埃可病毒等，其是小RNA病毒科中肠道病毒属的主要组成部分；尽管科学家们已鉴定出B族肠道病毒中柯萨奇病毒B的细胞受体，但是介导病毒进入的受体，特别介导埃可病毒和其他B族肠道病毒脱衣壳过程的受体，仍然并不清楚。2019年5月，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究发现了人新生儿Fc受体（human neonatal Fc receptor， FcRn）或是主要的B族肠道病毒的脱衣壳受体。

研究者发现，FcRn通过它的FCGRT亚基与B族肠道病毒颗粒表面上的“峡谷”（Canyon）样结构部位结合。通过在原子或近原子分辨率下在病毒进入宿主细胞的不同阶段获得多种低温电镜结构，研究人员破解了肠道病毒附着和脱衣壳的内在机制；这些结构揭示了与附着受体CD55不同的是，FcRn与B族肠道病毒颗粒颗粒的结合诱导了在酸性条件下“口袋因子（pocket factor）”的高效释放，并启动了病毒颗粒的构象变化，这就为理解肠道病毒进入机制提供了结构基础。

图片来源：Advanced Science, 2019, doi:10.1002/advs.201900319

【11】Adv Sci：发现砒霜或可用于治疗HIV感染

中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学广州第八人民医院、中山大学、英国伦敦国王学院

Qing Yang et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques. Advanced Science， 2019， doi：10.1002/advs.201900319.

2019年5月，一项刊登在国际杂志Advanced Science上的研究报告中，来自中国和英国的科学家们通过研究证实，作为一种砷类矿物质，临床上已被批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）或能重新激活来自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的猕猴的CD4+ T细胞中的潜伏前病毒（provirus，也译为原病毒），且不会发生全身T细胞活化和炎症反应。

研究人员发现，三氧化二砷与ART治疗联合使用延迟了ART治疗停止后的病毒反弹，减少了CD4+ T细胞中整合的SIV DNA拷贝，并恢复了体内CD4+ T细胞数量；一半的接受三氧化二砷治疗的猕猴在ART治疗停止后至少80天内未显示血浆中可检测到的病毒反弹。从机制上讲，这项新的研究表明CD4+ T细胞的CD4受体和CCR辅助受体在三氧化二砷治疗后受到显著下调，这就降低了前病毒重新激活后对感染的易感性。

【12】Nano Letters：开发出DNA纳米机器人 或能高效靶向杀灭特殊类型的乳腺癌细胞

四川大学

Wenjuan，MaYuxi，ZhanYuxin Zhang， et al. An Intelligent DNA Nanorobot with in Vitro Enhanced Protein Lysosomal Degradation of HER2，Nano Letters (2019) doi：10.1021/acs.nanolett.9b01320

2019年6月，一项刊登在国际杂志Nano Letters上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究开发了一种DNA纳米机器人，其能有效识别乳腺癌细胞表面的HER2蛋白，并靶向摧毁癌细胞。

这项研究中，研究人员设计出了一种DNA纳米机器人，其由携带附加HER2适配体的tFNA组成，当注射到小鼠体内后，这种纳米机器人在机体血液中存留的时间是游离适配体的两倍多，随后研究者在培养皿中将纳米机器人加入到三种乳腺癌细胞系中，结果发现，纳米机器人仅能够杀灭HER2阳性的细胞系，额外加入的tFNA能够促进更多适配体结合HER2蛋白，从而降低细胞表面HER2的水平。相比单克隆抗体而言，尽管纳米机器人能够轻松廉价地制造，但在其应用于临床中治疗乳腺癌之前仍然需要进一步改进。

【13】Nature：揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移的机制

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院上海药物研究所、温州医科大学附属第一医院、复旦大学、广州大学

Wang， X.，Liu，R.，Zhu，W. et al. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis. Nature 571， 127–131 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1340-y

尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose，UDP-葡萄糖）是糖醛酸途径中的一种代谢中间物。2019年6月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国的科学家们发现了UDP-葡萄糖的一种新功能，即其能通过加快SNAI1 mRNA的降解来抑制肺癌的转移。

研究人员发现，在表皮生长因子受体（EGFR）受到激活后，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）在473位点的酪氨酸（Y）上发生磷酸化。UGDH是糖醛酸途径中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖产生UDP-葡萄糖醛酸并参与糖胺聚糖的生物合成。磷酸化的UGDH与HuR结合并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸，这会减弱UDP-葡萄糖介导的对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制，从而增强SNAI1 mRNA稳定性；增加的Snail（由SNAI1编码）表达接着启动肿瘤细胞的上皮-间质转化，因而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。

【14】Diabetes Care：摄入更多的亚油酸或能降低2型糖尿病风险

中国科学院、哈佛医学院

Geng Zong， Gang Liu， Walter C. Willett， et al. Associations Between Linoleic Acid Intake and Incident Type 2 Diabetes Among U.S. Men and Women， Diabetes Care 2019 Jun； dc190412.doi：10.2337/dc19-0412

2019年7月，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究报告中，来自中国、美国和荷兰的科学家们通过研究发现，亚油酸(LA)的摄入量与2型糖尿病的风险呈负相关关联。

研究者表示，膳食中的n-6多不饱和脂肪酸（n-6 PUFAs）平均占总能量的4.4%到6.8%，主要由亚油酸组成。在多变量调整模型中比较极端n-6 PUFA五分位数(时，总n-6 PUFA的2型糖尿病风险的危险比为0.91 ，LA的2型糖尿病风险的危险比为0.92 。在考虑等热量替代的模型中，当LA等热量替代饱和脂肪时2型糖尿病风险降低14%，替代反式脂肪时降低17%，替代碳水化合物时降低9%。

【15】Sci Immunol：开发出新型抗体纳米颗粒 有望破解肿瘤免疫耐受难题

中国科学院上海药物研究所

Dangge Wang， Tingting Wang， Haijun Yu， et al. Engineering nanoparticles to locally activate T cells in the tumor microenvironment， Science Immunology  12 Jul 2019： Vol. 4， Issue 37， eaau6584 doi：10.1126/sciimmunol.aau6584

2019年7月，一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究开发出了一种用于癌症免疫治疗的肿瘤酶微环境活化的抗体纳米颗粒。

文章中，研究者通过将anti-PD-L1抗体(αPDL1)和吲哚菁绿(ICG)整合到一个纳米平台上获得了工程化的抗体纳米颗粒。ICG是一种经临床批准用于活体手术荧光成像的荧光团，及用于光动力治疗的光敏剂(PDT)。抗体纳米颗粒可以在血液循环并保持惰性，从而保护αPDL1不与正常组织相互作用。一旦通过增强渗透性和保留(EPR)效应累积在肿瘤部位，抗体纳米粒子被肿瘤特异性的微环境激活，释放αPDL1 来抑制PD-L1。

图片来源：Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1377-y

【16】Nature：揭示钙调蛋白调节RyR2受体机制 为治疗心脏病奠定基础

清华大学、卡尔加里大学

Gong， D.， Chi， X.， Wei， J. et al. Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin. Nature 572， 347–351 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1377-y

分子量为17kDa的钙调蛋白（CaM）是一种重要的钙传感器，在大多数钙信号转导事件中起着重要作用。心肌收缩是由钙离子流入细胞质触发的，最初是由Cav1.2介导的细胞外环境中的钙离子流入触发的，随后是由兰尼碱受体2（RyR2）介导的肌浆网钙库中的钙离子流入触发的。2019年7月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国和加拿大的科学家们为了阐明CaM对RyR2的调节，通过研究揭示了RyR2的低温电镜（cryo-EM）结构，研究人烟共同地揭示了不同形式的CaM对分子识别特征，并针对CaM对RyR2通道门控的调节提供了新的见解。

研究人员通过解析出RyR2在8种条件下的结构，揭示出人CaM对猪RyR2的调控机制。apo-CaM和Ca2+-CaM结合在一个由手柄、螺旋和中心结构域形成的狭长裂缝中，但是它们的结合位点是不同的，但存在一定的重叠；RyR2上的CaM结合位点转移是由钙离子结合到CaM而不是RyR2上来控制的。

【17】Nat Med：揭示肠道菌群调控多囊卵巢综合征的新机制

北京大学第三医院、北京大学医学部

Qi， X.， Yun， C.， Sun， L. et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med 25， 1225–1233 (2019) doi：10.1038/s41591-019-0509-0

多囊卵巢综合征(PCOS)以雄激素过多、排卵功能障碍和多囊卵巢为特征，常伴有胰岛素抵抗性，目前研究人员并不清楚PCOS患者发生排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制，这严重限制了相关药物和治疗方法的发展，有研究人员发现，代谢健康的改善与较高的微生物群基因含量和微生物多样性增加有关；2019年7月，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究揭示了肠道微生物群及其代谢产物对PCOS相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗的调节作用。

文章中，研究人员发现，PCOS患者肠道菌群普通类杆菌的含量显着升高，同时伴有糖脱氧胆酸和牛磺酸脱氧胆酸水平降低；研究人员给正常小鼠移植了患有多囊卵巢综合征(PCOS)或B. vulgatus感染小鼠的粪便微生物群后，会导致卵巢功能紊乱、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、白细胞介素-22分泌减少和不孕。研究结果表明，改变肠道微生物群、改变胆汁酸代谢和/或增加IL-22水平都可能对PCOS的治疗有价值。

【18】Microbiome：人类有望利用粪便治疗抑郁症！

东南大学

Yuan Zhang， Rongrong Huang， Mengjing Cheng， et al. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2， Microbiome (2019) doi：10.1186/s40168-019-0733-3

2019年9月，一项刊登在国际杂志Microbiome上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究发现，机体肠道菌群的变化可能导致抑郁症的发生，而通过菌群移植或许就能显著改善患者的抑郁样症状。

这项研究中，研究人员通过研究比较了野生型和NLRP3被敲除的同窝出生的小鼠鼠崽机体肠道菌群的差异，他们想以此评估是否肠道菌群的改变与抑郁症样行为之间存在一定关联，同时研究者还想知道NLRP3敲除的小鼠机体的肠道菌群如何影响遭受慢性压力的小鼠机体的行为，尤其是肠道菌群是否是通过调节circRNAs来促进星形胶质细胞功能的关键因素。

研究者发现，敲除NLRP3基因的小鼠与野生型同窝小鼠相比会表现出显著的抑郁样行为差异，并且它们的肠道微生物群的组成显著改变，提示这种行为的差异很有可能是肠道菌群的变化引起的，同时NLRP3炎性小体的缺失会影响小鼠肠道菌群的组成，NLRP3敲除的小鼠机体的运动活性显著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的肠道菌群的共存和移植还能避免敲除NLRP3对小鼠一般运动功能的影响；与此同时研究者还发现，移植NLRP3被敲除后的小鼠机体的肠道菌群就能够减缓慢性压力所诱导的小鼠机体的抑郁症行为。

【19】Nature：利用单粒子低温电子显微镜成功揭示T细胞受体复合物的分子结构

哈尔滨工业大学、北京大学

De Dong， Lvqin Zheng， Jianquan Lin， et al. Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1537-0

2019年9月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究成功利用单粒子低温电子显微镜（single-particle cryogenic electron microscopy）对人类T细胞受体复合物进行了研究。

T细胞主要扮演着在机体感染过程中发挥免疫反应的角色；研究者表示，T细胞受体包括8个蛋白质，其中6个都是CD3蛋白，另外两个则是TCR蛋白。在一个既定的T细胞中，TCR蛋白存在于细胞膜外部，这就意味着，其是负责检测外源性蛋白受体的一部分，CD3蛋白则存在于细胞膜上（呈螺旋状），其能充当细胞和TCR蛋白之间的交流系统，这项研究中，研究人员利用特殊类型的电子显微镜研究了TCR和CD3蛋白相互作用和交流的多种方式。本文研究结果或能为后期科学家们深入研究机体免疫反应的分子机制提供一个更好的平台，也有望帮助开发诸如自身免疫性疾病等多种人类疾病的新型疗法。

【20】Sci Adv：利用神奇“药水”快速修复牙釉质

浙江大学、厦门大学

Changyu Shao， Biao Jin， Zhao Mu，et al. Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth， Science Advances (2019). doi： 10.1126/sciadv.aaw9569

2019年9月，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自中国的科学家们通过联合研究开发了一种修复牙釉质的新方法，同时他们还在文章中阐明了这种新方法作用的原理。

这项研究中，研究人员首次开发了尺寸仅有1.5纳米直径的碳酸钙簇，这种微型的碳酸钙簇证实天然牙釉质的主要成分，随后研究者利用化合物三乙胺来制备每一个微小簇结构，这样就能防止其聚集在一起，当制备好之后，研究者将碳酸钙簇结构与应用在晶体羟基磷灰石样品上的凝胶混合在一起，晶体羟基磷灰石是一种与人类牙釉质非常相似的材料，研究结果表明，与牙齿进行融合的碳酸钙簇状结构能形成覆盖样品的保护层，进一步研究后研究者发现，新形成的层状结构比以往工作中得到的层状结构都要紧密，这种紧密性能使得新材料与旧材料融合在一起，而并不非是形成多个晶体区域。

目前研究者可以将牙釉质再生策略扩展为构建具有结构复杂性材料的一般策略，这能够通过建立连续和外延构造的仿生矿化边界所实现，其中离子簇扮演着基本模块的角色，这一研究成果不仅加深了研究人员对于生物矿化过程的理解，对于后期开发修复牙釉质的新方法也提供了新的思路。

【21】Nature：“连续左右拳击”可杀死癌细胞

上海交通大学、荷兰癌症研究所

Wang， C.， Vegna， S.， Jin， H. et al. Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer. Nature 574， 268–272 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1607-3

作为一个经典的拳击动作，“连续左右拳击”也可能对癌症有效：左拳将癌细胞击昏，紧接着是右拳将癌细胞击倒。2019年10月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国和荷兰的研究人员通过研究发现，癌细胞很容易受到这种方法的攻击。

这项研究中，研究人员发现了一种在肝癌细胞中实现这一目标（“连续左右拳击”）的方法，这是双重有用的：这些癌细胞停止增殖，并且它们有一个可以利用的弱点，这是因为他们还发现了一种打击这些“进入睡眠状态”的癌细胞的方法；通过研究肝癌细胞，他们最终确定了一种在小鼠中具有良好效果的药物组合。

【22】NEJM：找到治疗艾滋病和白血病的新方法

北京大学-清华大学生命科学联合中心、解放军总医院第五医学中心、首都医科大学附属北京佑安医院

Lei XuJun Wang，Yulin Liu，et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia， N Engl J Med 2019； 381：1240-1247 doi：10.1056/NEJMoa1817426

2019年10月，一项刊登在国际杂志The New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自中国的科学家们通过联合研究发表了题为“CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia”（利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建）的研究论文，这项研究成果标志着世界上首例通过基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家成功完成了！

这项研究中，研究人员报道了利用CRISPR-Cas9基因编辑的CCR5突变的HSPCs成功对感染HIV-1合并ALL的患者进行同种异体移植的案例，供体细胞完全嵌合，移植HSPCs后患者的ALL在19个月内能够保持完全缓解的状态，在此期间，经过修饰的CCR5基因能够持续存在，在骨髓细胞中CCR5突变的范围为5.20%-8.28%，研究结果证明了研究者能够实现CRISPR编辑的同种异体HSPCs的长期移植，然而移植后受体的反应效率或许还不足以达到治愈HIV-1感染的目标。

总而言之，中国科学家的这项最新研究描述了同种异体干细胞移植后CCR5 CRISPR基因编辑的CD34+细胞的长期移植状况，其对循环骨髓细胞基因组的基因干扰比率不到8%，而且并不存在基因编辑的脱靶效应。这项长达多年的工作目前已经初步证实了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性与安全性，未来将会促进和推动该技术的临床应用。

【23】Science：从结构上揭示RSC复合物作用机制 有助产生治疗癌症的新思路

清华大学、北京大学、犹他大学医学院

Youpi Ye， Hao Wu， Kangjing Chen， et al. Structure of the RSC complex bound to the nucleosome， Science  15 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6467， pp. 838-843 doi：10.1126/science.aay0033

控制染色体结构的细胞机器(比如RSC复合物)在大约五分之一的人类癌症中发生突变。2019年11月，一项刊登在国际杂志Science的研究报告中，来自中国和美国的科学家们通过研究首次构建出RSC复合物的高分辨率视觉图，阐明了这种多蛋白机器的工作原理及其在健康细胞和癌细胞中的作用。

这项研究中，研究人员确定了这种复合物如何与染色体协同发挥作用。这些发现将会对某些癌症的产生方式提供非常重要的新见解。鉴于RSC复合物在健康细胞和癌细胞中都起着重要作用，如今他们可以准确地可视化观察RSC复合物的高分辨率图，包括它的所有组分。他们能够观察到这种复合物如何与染色体和DNA相互作用以及如何移动。

本文研究对科学家们理解健康细胞和癌细胞中的染色体基因如何被暴露和表达的能力具有至关重要的意义，相关信息也是科学家们用来开发新药物和了解肿瘤基因组特征的过程中的一个关键步骤。

【24】Science：解析非洲猪瘟病毒的高分辨率三维结构及其组装机制

中国科学院生物物理研究所、中国科学院大学、中国农业科学院、上海科技大学、清华大学、南开大学

Nan Wang， Dongming Zhao， Jialing Wang， et al. Architecture of African swine fever virus and implications for viral assembly， Science  01 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6465， pp. 640-644 doi：10.1126/science.aaz1439

非洲猪瘟（African swine fever， ASF）于1921年在肯尼亚首次被发现，是一种高度传染性的猪病毒性疾病，依据强毒性的病毒分离株测得的死亡率接近100％；ASFV是非洲猪瘟病毒科的唯一成员，也是唯一已知的DNA虫媒病毒。2019年11月，一项刊登在国际杂志Science的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究成功解析出了非洲猪瘟病毒的高分辨率三维结构及其组装机制。

文章中，研究人员从30～40天大的无特定病原体（specific pathogen-free， SPF）猪中分离出猪骨髓细胞（PBM细胞），然后在原代PBM细胞中进行ASFV（从中国一个爆发ASF流行病的农场的猪脾样本中分离出的毒株HLJ-2018）增殖，从细胞上清液中纯化出细胞外ASFV病毒颗粒，然后用甲醛灭活这些病毒颗粒。他们利用低温电镜（研究了这些纯化出的病毒颗粒。细胞外ASFV病毒颗粒的平均直径为260～300 nm，比以前的观察结果大得多，这可能是由于病毒颗粒不完整或在低温电镜观察之前对样品进行了脱水处理。

这项研究中，研究人员报道的近原子分辨率的ASFV结构使其能够了解驱动衣壳组装的机制及其保持稳定性的基础；此外，这些结构细节（特别是p72原子结构）也能帮助指导基于抗原表位的免疫原的合理设计，这或将影响针对ASFV感染的疫苗干预新策略的开发。

【25】Science：揭示灵长类动物的胚胎发育之谜

中国科学院、昆明理工大学、深圳华大基因研究院

Yuyu Niu， Nianqin Sun， Chang Li， et al. Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture， Science  15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaaw5754 doi：10.1126/science.aaw5754

Huaixiao Ma， Jinglei Zhai， Haifeng Wan， et al. In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation， Science  15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaax7890 doi：10.1126/science.aax7890

2019年11月，两项刊登在国际杂志Science的研究报告中，来自中国的科学家们通过研究揭示了灵长类动物胚胎的发育之谜；文章中，研究人员开发出了一种体外培养（in vitro culture， IVC）系统来研究食蟹猴胚胎植入后发育到原肠胚形成阶段和超过原肠胚形成阶段（受精后第9～20天）。

在第一项研究中，研究人员开发出一种可在受精后长达20天的时间内支持食蟹猴胚胎在体外培养的系统。通过将组织学染色和免疫荧光染色与单细胞RNA测序（RNA-seq）分析相结合，他们发现这些体外培养的猴子胚胎的发育超过了早期的原肠胚形成阶段，并概述了灵长类动物体内胚胎植入后早期发育的关键事件。

在第二项研究中，研究人员开发出另外一种新型体外培养系统，其能在实验室中研究灵长类动物胚胎的生长过程，同时也能帮助研究人员首次观察到胚胎关键发育过程中的分子细节。这项研究是在非人类的灵长类动物细胞中进行的，其对于人类早期发育的研究也具有重要的意义；能提供早期胚胎发育的信息，并提供关键信息来改善人类再生医学的研究进度。（生物谷Bioon.com）

本文研究仅仅是2019年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2020年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！

生物谷2019年终盘点正在进行，更多精彩盘点，敬请期待！