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20年来首个新药!强生Invokana(卡格列净)在各种肾功能水平患者中均显示疗效和良好安全性!

来源:本站原创 2019-11-13 15:16


2019年11月13日讯 /生物谷BIOON/ --美国医药巨头强生(JNJ)旗下杨森制药近日公布了里程碑III期CREDENCE研究的重要新分析结果,显示SGLT2抑制剂类降糖药Invokana(canagliflozin,卡格列净)在不同肾功能水平或估计肾小球滤过率(eGFR)患者中一致地降低了肾脏和心血管(CV)事件风险。该分析表明,Invokana在所有测试的eGFR水平上都提供了强有力的、一致的安全性和有效性。特别是,在晚期肾功能不全(eGFR<60ml/min/1.73m2)患者中观察到更大的肾脏绝对益处。上述二次分析(secondary analysis)结果已在美国肾脏病学会(ASN)2019年肾脏周上公布。

肾功能衰竭是2型糖尿病(T2D)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN;又名diabetic kidney disease,DKD)患者的一个严重问题。此次最新分析证实,Invokana可减缓肾功能衰竭进展,并对患者产生影响,不论其肾功能水平如何。Invokana是唯一一种能减缓DKD进展并降低T2D和DKD患者心力衰竭住院风险的糖尿病药物。

今年9月,Invokana获美国FDA批准一个新的适应症:用于患有T2D和DKD并且尿液中存在一定数量蛋白质的成人患者,降低终末期肾病(ESKD)、肾功能恶化、心血管(CV)死亡、心衰住院的风险。该批准基于CREDENCE的数据,这是糖尿病医学中唯一完成的肾脏预后研究。2018年7月,该研究因达到预先指定的疗效标准而提前终止。

随着此次批准,Invokana是唯一一个适用于同时患有T2D和DKD的患者降低心衰住院风险的2型糖尿病药物,同时也是近20年来首个适用于这类患者延缓DKD进展的新药。

CREDENCE是在接受标准护理背景疗法治疗的患DKD的T2D的患者中开展的首个精心设计的肾脏预后研究,这些标准护理包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARBS)。该项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床研究,入组了4400例伴有CKD的T2D患者,评估了canagliflozin相对于安慰剂预防临床上重要的肾脏和CV预后的疗效和安全性。这些患者估计的肾小球滤过率(eGFR)≥30且<90mL/分钟/1.73平米、存在白蛋白尿(300mg/g<尿白蛋白:肌酐比值≤5000mg/g),所有患者在随机分组之前必须接受ACE抑制剂或ARB最大标签或耐受剂量治疗4周以上。

预先指定的中期分析数据显示,与安慰剂+标准护理相比,Invokana 100mg+标准护理将主要复合终点(终末期肾病[ESKD]、血清肌酐增加一倍、肾脏或CV死亡)的风险降低了30%。此外结果还显示,Invokana降低了次要CV终点的风险,包括心衰住院风险降低39%。总体而言,与安慰剂组相比,Invokana治疗组的不良事件和严重不良事件相似,但数值较低。Invokana治疗组糖尿病酮症酸中毒和生殖道真菌感染的发生率在数值上高于其他临床试验。此外,在该研究中下肢截肢或骨折没有任何不平衡,并且没有新的安全信号被识别。

此次ASN会上公布的这项预先指定的二次分析中,CREDENCE研究人员调查了Invokana对临床上重要结局的影响在各种筛查eGFR水平的患者中是否一致。入组的4401例患者中,1313例(30%)肾功能中度至重度下降(eGFR 30至<45 mL/min/1.73 m2)、1279例(29%)肾功能轻度至中度下降(eGFR 45至<60 mL/min/1.73 m2)、1809例(41%)肾功能轻度下降(eGFR 60至<90 mL/min/1.73 m2)。分析结果与初级研究结果一致,并观察到以下结果:

——Invokana持续降低了所有eGFR亚组患者的CV和肾脏事件风险(所有p-互作>0.11)。CV和肾脏事件的绝对发生率与eGFR水平相关,随着eGFR水平的下降,事件发生率也越来越高。Invokana对肾脏和CV结果的绝对益处在较低eGFR亚组中通常更大(特别是eGFR 30至<45和eGFR 45至<60 mL/min/1.73 m2)。

——在eGFR 30至<45ml/min/1.73m2的患者中,与安慰剂相比,Invokana将主要复合终点减少25%(事件发生:72.2 vs 95.4 每1000患者年;HR=0.75;95%CI:0.59-0.95)、将肾脏特异性复合终点减低29%(事件发生率:51.6 vs 71.7 每1000患者年;HR=0.71;95%CI:0.53-0.94)。

——特别是,Invokana与安慰剂相比将CV死亡或心衰住院(HHF)复合终点减少31%(事件发生率:40.7 vs 59.1 每1000患者;HR=0.69,95%CI:0.50-0.94)、将HHF终点减少30%(事件发生率:22.8 vs 32.3 每1000患者年)。此外,与安慰剂相比,Invokana将CV死亡、心脏病发作或中风的复合终点减少23%(事件发生率:47.2 vs 61.7 每1000患者年;HR=0.77,95%CI:0.57-1.03)。

——Invokana导致的不良事件和严重不良事件总体较少,与筛选eGFR亚组的结果一致(p-相互作用分别为0.40和0.15)。在随机接受Invokana或安慰剂治疗的人群中,包括骨折、截肢和尿路感染在内的特定不良事件的发生率总体上是相似的,eGFR亚组的结果是一致的。

——与安慰剂相比,Invokana降低了所有eGFR亚组的血糖(A1c)、血压、体重和蛋白尿。

在本次分析中,在第3周,Invokana导致eGFR的急性下降,在每个eGFR亚组中均显著(p均<0.001),这是对Invokana治疗开始的一个良好反应。第3周后,与安慰剂组相比,Invokana导致每种eGFR的下降速度较慢(均p<0.001)。

研究人员还检查了那些在研究结束时eGFR低于30ml/min/1.73m2的患者(N=929;Invokana n=417,安慰剂n=512)。发生首次eGFR低于30ml/min/1.73m2的平均随访时间为12.9个月(Invokana为11.7个月;安慰剂为13.8个月)、之后的平均随访时间为19.3个月(Invokana为20.5个月;安慰剂为18.4个月)。

CREDENCE研究调查员、新南威尔士大学医学院副教授Meg J. Jardine表示:“我们现在知道,在90-30ml/min/1.73m2的广泛eGFR范围内,卡格列净对肾脏和心血管的益处得以保留。因为这些患者在一开始就处于更高的风险中,对于已经患有肾功能不全的患者来说,预防肾脏疾病进展的绝对益处更大。重要的是,随着eGFR的降低,安全性方面没有差异,这将为医生在最广泛的eGFR水平范围内处方药物时提供更大的信心。”

canagliflozin(卡格列净):中国已上市,品牌名怡可安®

canagliflozin是一种SGLT2抑制剂类新型降糖药。SGLT2是一种转运蛋白,参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2,减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,从而达到降低血糖水平的效果,并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比,2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液,这可能会推高血糖水平。除了明确的降糖效果,canagliflozin还可以降低体重、延缓蛋白尿进展和血压下降等额外获益。

目前,Invokana适应症为:(1)结合饮食控制和运动,降低2型糖尿病成人患者的血糖水平;(2)用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者,降低主要心血管事件的风险,如心脏病发作、中风和死亡;(3)用于患有2型糖尿病和糖尿病肾病、并且尿液中含有一定量蛋白质的成人患者,降低终末期肾病(ESKD)、肾功能恶化、心血管死亡、心衰住院的风险。

Invokana不适用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮症酸中毒的患者。该药在18岁以下儿童中的安全性和有效性目前未知。

在中国市场,canagliflozin于2017年9月获批,其品牌名为怡可安®。在单独使用二甲双胍或二甲双胍和磺脲类联合治疗血糖控制不佳时,怡可安可与二甲双胍或与二甲双胍和磺脲类联合治疗,配合饮食和运动,改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。(生物谷Bioon.com)

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