回归需求，融合创新，迎接小分子药物的春天
来源：生物谷 2019-11-04 17:43
2019年10月31日-11月1日，第七届华兴资本医疗与生命科技领袖峰会在上海举行。本届峰会迎来了超过500位全球医疗与生命科技领域的顶尖科学家、企业CEO和投资人参与。两天的峰会共计将进行5场主题演讲、5场主论坛、14场分论坛及8场项目路演。在“迎接小分子药物下一个春天”的分论坛上，六位行业领袖给大家带来精彩的讨论。论坛领袖：小分子药物的比较优势周可祥：首先请教包骏总，目前全球最畅销的十个药物里
2019年10月31日-11月1日，第七届华兴资本医疗与生命科技领袖峰会在上海举行。本届峰会迎来了超过500位全球医疗与生命科技领域的顶尖科学家、企业CEO和投资人参与。两天的峰会共计将进行5场主题演讲、5场主论坛、14场分论坛及8场项目路演。
在“迎接小分子药物下一个春天”的分论坛上，六位行业领袖给大家带来精彩的讨论。
论坛领袖：
小分子药物的比较优势
周可祥：首先请教包骏总，目前全球最畅销的十个药物里面有八个是大分子药物，那小分子药物的机会在哪里，在哪些治疗领域比较有优势？
包骏：从整个市场来看，FDA去年批的药中有三分之二依然是小分子，并且从去年到现在为止，我们看到的一些50亿美金以上的大交易也都是小分子。
第二，在更多的情况下，小分子至少在下一个革命性的技术出现之前，是对细胞类的靶点非常有效，而生物医药达不到这一点。
第三，在抗癌药中，小分子更容易做到靶向治疗，三分之二的药是小分子批的，这里面有60%的药都有相应的伴随诊断，包括我们做的PARP抑制剂，是小分子比较重要的特色。
最后一点，小分子大部分都是口服，更为便利。
周可祥：小分子药物不仅可以口服，患者依从性较高，售价也比较便宜。在CMC（Chemical Manufacturing and Control）阶段小分子药物会比大分子药物更加有价格优势。假设同样都是5个产品管线，大分子药物肯定比小分子药物花更多的钱，公司面临的融资压力就会增加。
江磊：如果拿大分子和小分子来比较，小分子药物已经做了许多年，而大分子药物是近期出现的，有后发优势。就像一个新兴事物出来马上拥有发展期，但它也会在这个阶段后，回归到一个正常阶段。
除了口服、适用于细胞内的靶点外，大分子能靶向的靶点，小分子也能靶向，小分子能靶向的靶点，大分子不一定能。从研发速度来说，大分子在临床前确定候选化合物可能比小分子看起来要快，但是大分子在CMC阶段要复杂得多、贵很多。而小分子工艺开发相对成熟，我们经常说只要能把分子画出来总是可以合成出来的，这跟大分子还是不太一样。
周可祥：黄总这边每年都要投几十个项目，创新药肯定是其中很重要的一部分，你现在是投小分子药物还是大分子药物更多？
黄璐：纯粹从新药创新的角度来说，小分子多。我们一直比较深耕投入创新机制，甚至是创新靶点的领域。随着现在生物学的发展，有很多的创新靶点在细胞内，甚至在细胞内的某一个细胞器里面，比如说线粒体，这些大分子是进不去的，从这个角度来说，小分子的机会多一些。
周可祥：小分子药物和大分子药物其实没有路线之争，关键是能不能做出有差异化、满足临床需求的产品。对于肿瘤这样复杂的疾病，单一的药物若想取得特别好的疗效，几乎是不现实的，所以小分子药物和大分子药物结合也许是更好的选择。
小分子药物的出路与应用
周可祥：现在不管是什么样的靶向药总会产生耐药问题，比如以治疗非小细胞肺癌的靶向药EGFR为例，从第一代到现在已经有第四代靶向药了，那是不是十年以后就会出现第十代靶向药？
另外，就新一代靶向药而言，对一个肿瘤病人来说只是把OS（总生存期）从原来的九个月延长到现在的15个月，每一代新的靶向药只是延长了患者几个月的生命而已，意义真的有那么大吗？小分子药物真正的出路在哪里？
吴永谦：我从几个方面回答。第一，从科学家角度来讲，小分子、大分子、细胞治疗，不同的药物形态的发现对病人、科学家、投资界而言都是好事。
第二，我个人觉得需要开发不同的机制，如果是单一靶点的基因驱动，也许靶向是比较好的切入点，如果一代化合物到了二代、三代，靶标的蛋白已经是多个突变了，这时我们肯定要改变思路。癌种里面有异质性非常高的癌种，也许这时免疫肿瘤、不同机制药物联用，或者是小分子多靶点抑制剂的思路更加好。
第三，“迎接春天”似乎意味着小分子在冬天里面，目前从临床在研、药品获批、市场品种占有率等数据来看，并不是这样的。如果说大分子或细疗治疗过去十几年经历了从无到有的增长，目前处在盛夏的话，那小分子便是处在春天，而且这些年小分子新技术领域春潮涌动，所以说拥抱小分子的春天更加适合。
李进：除了刚才提到的细胞内疾病领域没有满足的临床需求外，中枢神经领域有明显未满足的需求，对这一领域小分子肯定是有独特优势的，另外最近这段时间几个重大的靶点突破——以阿斯利康Tagresso为代表的EGFR激酶抑制剂、安进临床阶段的KRas抑制剂，就是新型小分子，而不是传统可逆的小分子。
如何创造未来新药，不管是大分子还是小分子，实际上还是在基于新的靶点和机制的基础上，如何找到新型的分子。这个新型的分子多样性，有区别于传统分子不同的化学结构。但是现在出现的不可逆共价型分子是另外一种形态，仍然是小分子。平台技术创造新型分子实体，特别是近几年我们参与做的编码化合库确实开辟了一些可能性，可以在相对短的时间之内，在一般可以接受的投资额度下，创造出多种分子形态，而且很快筛选并发现它的应用。
周可祥：小分子药物的应用的确与适应症十分相关。举一个例子，如果是治疗肿瘤的药物，患者对于价格的接受度就比较高，所以药卖贵一点也没有关系。但如果是自身免疫性疾病，在不会危及患者生命的情况下，市场对于药物价格还是非常敏感的，这时候就凸显了小分子药物的价格优势，因此在考虑小分子药物的适应症时需慎重。
如何理解创新和差异化
周可祥：请教一下包总，你觉得我们究竟应该如何定义创新药呢？
包骏：做创新药，做别人没有干过的靶点，有95%的可能性是要失败的，如果做别人已经做过的，也没有办法证明是创新药。应该换个思路，从临床的角度来看这个问题。第一，药是不是填补了临床的空白？哪怕已经有其他的适应症，是不是现在没发现治疗的方法？这有点像First In Class。第二，已有的疗法当中，哪些比它更好，有一点像Best in Class。
周可祥：创新药哪怕已经拿到IND开始做临床了，总体的成功概率也只有10%。如果公司做的是真正意义上的First In Class药物，那么这个药物是独特的、有创新性的，稍微做慢一点问题也不大。
但如果是Best In Class的药物，每个靶点的竞争都相当激烈，这时候做药的速度和时效性就会非常重要，与此同时，市场上还有像恒瑞医药这样的大公司，我相信在中国做任何靶点的药物都绕不开恒瑞，相对初创的公司应该怎么提升药物的研发效率和成功率呢？
吴永谦：还是回归到差异化，第一，要解决临床上没有解决的问题。Best-in-class 一定是要有临床意义的差异化（clinical meaningful）。First-in class 也要解决临床需求，比如今天你发现了一个全新的蛋白质X，它与降血压有关，你不会觉得有必要去开发一个与氨氯地平相竞争的产品，还是要首先搞清楚临床痛点和需求。
第二个是风险控制问题，战略上、战术上针对靶点可以去考虑，其中有一点非常重要——靶点与疾病的关联性即我们常讲的靶点的验证，另外是化合物的风险，是不是让你有足够信心往前推，最后就是一些中间环境的风控。药物尤其是小分子药物具有多样性，还是很多机会做出些特色。
剑指特性还是共性
周可祥：在讲到靶向药的某一个具体靶点时，我们越来越特异性地针对这个靶点的不同亚型进行药物的研发，但这仅仅解决了某些特性的问题而不是共性的问题，所以这个方向真的没有问题吗？肿瘤、癌症都有一些共同的生物学特征，我们仅针对其中一点显然不能解决问题，为什么不能考虑基于共性的问题去研发一个好的药物？
李进：这个问题很尖锐。一代、二代、三代越来越明显，这就是临床的现实，病人有高表达的某种突变型靶点，这种靶点被认为是导致这个疾病的关键因素。这个不完全错，至少证明有效。
但是另一方面也有人在考虑共同的机制，如果能把这个问题解决，也许就能针对很多肿瘤共性的东西。
回到First in class，最本质的东西是针对某一疾病的最新更加有效的治疗手段，我个人认为新的机制往往没有快速的工业化过程将其变成可检测的临床假设，这个问题解决好之后，未来创造新药就会有更大的突破。
黄璐：我们投first in class较多，创立的起始点简单分两类，一类是创始的基金或者创始的团队，不管发现了靶点还是治病机理，他们有最强生物学阶段的研究在慢慢往前推进。但是同时风险是巨大的，因为用一个全新的化合物验证一个全新的靶点，这不只是两倍的风险，叠加的风险是数量级的。而且这些团队通常在基因方面，做药的成药性能力或研发能力上相对较弱。
还有一类可能就是一些更平衡的团队、更有经验的团队，（这样的团队）他们做这些靶点能否成功还是回到临床需求到底在不在，比如说肿瘤仍然有未满足的需求，但是依然存在临床研究或者成药性门槛的问题，对大部分的肿瘤类型来说，安全性、有效性方面，研发门槛比以往高了不少。
创新药资本观
周可祥：最近机构投资都变得非常谨慎，对投资标的十分挑剔，对估值也比从前更加敏感了。在这种大环境下，企业应该如何应对呢？
包骏：对一个企业最重要的是它要对投资人展示，从拿到这笔钱到下一轮的回报会有多少，这条路要非常清晰。
江磊：大家一定要把做药这件事情想明白，哪怕上了一期临床成功概率还是很低，还是高风险的，如果这个都不理解便投资，日子会很难过。我个人认为做药是一件非常难的事情。
周可祥：在做医药领域的早期投资时，可能100家初创公司里最终能存活下来的只有不到10家，投资人如何判断要投哪一家呢？
黄璐：从我们早期来说，人和事都要平衡，所谓的事是我们投很多创新的技术，但是很少投热点技术，技术比较新也就证明有很多bug没有被发现，在临床转化过程中不确定性比较高。创新性强的东西不一定是最新的技术，可能是次新的技术但是被充分研究了、到了我们认为比较成熟可以转化的阶段。做药是经验学科，说到底要跟着法规走，需要各个专业的人组合在一起，甚至这些人要共事磨合过。所以从这两个方向来说，我们也是在寻找一种人和事的平衡。（生物谷Bioon.com）
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