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“靶向+免疫”!默沙东/卫材Keytruda+Lenvima组合治疗子宫内膜癌展现强劲疗效!

来源:本站原创 2019-09-30 11:47


2019年09月30日讯 /生物谷BIOON/ --2019年欧洲肿瘤医学学会(ESMO)年会于9月27日至10月1日在西班牙巴塞罗那举行。此次会议上,肿瘤免疫治疗巨头默沙东(Merck & Co)与合作伙伴卫材(Easai)公布了PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗)与分子靶向疗法Lenvima(乐卫玛,通用名:lenvatinib,仑伐替尼)联合治疗Ib/II期临床研究KEYNOTE-146/Study 111(NCT02501096)子宫内膜癌队列的最终结果。

基于该研究数据,美国FDA在今年9月中旬已加速批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案,用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、不是微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者。此外,在9月份,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)和加拿大卫生部(Health Canada)已批准Keytruda+Lenvima联合治疗方案,治疗晚期子宫内膜癌患者。

值得一提的是,子宫内膜癌也是Keytruda与Lenvima组合在美国监管方面的第一项批准。目前,默沙东和卫材正在合作开发该组合用于多种类型癌症。此前,FDA已授予该组合三个突破性药物资格(BTD),分别为:(1)治疗晚期和/或转移性微卫星稳定性(MSS)/错配修复正常(pMMR)子宫内膜癌(EC);(2)治疗晚期和/或转移性肾细胞癌(RCC);(3)一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌(HCC)。

KEYNOTE-146/Study 111是一项Ib/II期、开放标签、单臂试验,对108例转移性子宫内膜癌患者进行了治疗,这些患者先前接受过至少一种系统疗法后病情进展,中位随访时间为18.7个月。这些患者中,94例患者的肿瘤不是微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)、11例患者肿瘤为MSI-H或dMMR,3例患者肿瘤状态不明。研究中,患者每日口服一次Lenvima 20mg,每3周静脉输注一次Keytruda 200mg。主要终点是治疗第24周研究调查员根据实体瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST)评估的总缓解率(ORR),次要终点包括数据截止时的缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、临床受益率(CBR)、安全性和耐受性(数据截止日期:2019年1月10日)。预先指定的探索性终点包括根据irRECIST和RECIST 1.1版进行的独立影像学审查(IIR),以及根据PD-L1状态评估的抗肿瘤活性。

结果显示:(1)在108例转移性子宫内膜癌患者中,不论微卫星不稳定性(MSI)或错配修复(MMR)状态如何,Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为38.0%(n=41,95%CI:28.8-47.8%),在数据截止时的总体ORR为38.9%(n=41,95%CI:29.7%-48.7%)、完全缓解率(PR)为7.4%(n=8)、部分缓解率(CR)为31.5%(n=34)、中位DOR为21.2个月(范围:1.2+至35.6+个月)。(2)在94例非MSI-H或dMMR肿瘤患者中,Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为36.2%(n=34;95%CI:26.5%-46.7%),在数据截止时的总体ORR为37.2%(n=35;95%CI:27.5%-47.8%)、完全缓解率为7.4%(n=7)、部分缓解率为29.8%(n=28)、中位DOR不可估计(范围:1.2+至33.8+个月)。(3)在11例MSI-H或dMMR肿瘤患者中,Keytruda+Lenvima联合治疗在第24周的ORR为63.6%(n=7;95%CI:30.8%-89.1%),在数据截止时的总体ORR为63.6%(n=7;95%CI:30.8%-89.1%)、完全缓解率为9.1%(n=1)、部分缓解率为54.5%(n=6)、中位DOR为21.2个月(范围:6.1+至35.6+个月)。

在预先指定的探索性分析中,肿瘤反应也根据RECIST 1.1版进行了独立影像学审查(IIR):(1)在108例患者中,在数据截止时,Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为40.7%(n=44;95%CI:31.4%-50.6%)、完全缓解率为10.2%(n=11)、部分缓解率为30.6%(n=33)、中位DOR为14.8个月(范围:1.2+至35.6+个月)。中位PFS为7.5个月(95%CI:5.0-8.3)、中位OS为16.7个月(95%CI:15.0-NE)。(2)在94例非MSI-H或dMMR肿瘤患者中,在数据截止时,Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为38.3%(n=36;95%CI:28.5%-48.9%)、完全缓解率为10.6%(n=10)、部分缓解率为27.7%(n=26)、中位DOR不可估计(范围:1.2+至33.1+个月)、中位PFS为5.4个月(95%CI:4.4-7.6)、中位OS为16.4个月(95%CI:13.5-25.9)。(3)在11例MSI-H或dMMR肿瘤患者中,在数据截止时,Keytruda+Lenvima联合治疗的ORR为63.6%(n=7;95%CI:30.8%-89.1%)、完全缓解率为9.1%(n=1)、部分缓解率为54.5%(n=6)、中位DOR不可估计(范围:2.1+至35.6+个月)、中位PFS为18.9个月(95%CI:3.9-NE)、中位OS不可估计(95%CI:7.4-NE)。

安全性方面,在全部研究人群(n=108)中,有97.2%(n=105)接受Keytruda+Lenvima联合治疗的患者出现治疗相关的治疗出现的不良事件(TEAE),有69.4%(n=75)的患者出现3/4级治疗相关的TEAE。Keytruda+Lenvima联合治疗最常见的TEAE(≥3%)为高血压(32.4%)、疲劳(8.3%)、腹泻(6.5%)和蛋白尿(3.7%)。在全部研究人群(n=108)中,有57.4%(n=62)接受Keytruda+Lenvima联合治疗的患者出现免疫相关TEAE。最常见的免疫相关TEAE(任何级别,≥20%)为甲状腺功能减退(47.2%)。免疫相关TEAE(3-4级)发生在13%(n=14)患者中,最常见的免疫相关TEAE(≥3级)为严重皮肤反应(4.6%)。

Lenvima是由卫材内部发现和开发的一种靶向药物,该药是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,具有新颖的结合模式,除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα,KIT和RET)之外,还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4)的激酶活性。

Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法,通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体,阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用,从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。截止目前,在全球范围内,已有9款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批,其中Keytruda是该领域的领头羊。

Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月,双方签署了总额高达58亿美元的合作协议,开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。除了目前正在进行的评估Lenvima与Keytruda组合治疗包括肾细胞癌在内的几种不同类型肿瘤之外,双方还启动了LEAP临床项目,评估该组合用于6种类型癌症11个治疗适应症(子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌)。LEAP临床项目还包括一个新的篮子研究,针对6种额外癌症类型(胆道癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌)。

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