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不甘落后于SMA基因疗法Zolgensma 百健启动Spinraza高剂量试验

来源:CPhI制药在线 2019-09-28 19:37






FDA共批准两款脊髓性肌萎缩基因疗法,Zolgensma和Spinraza,在用药便利性、成本效益以及临床疗效上,前者都要优于后者。近日诺华公布了Zolgensma的最新临床数据,表明Zolgensma具有长期疗效性且安全性良好。2019年9月18日,百健宣布启动Spinraza高剂量临床试验DEVOTE,以期取得更好的疗效。

脊髓性肌萎缩

脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy,SMA)是一种遗传性神经退行性疾病,由单基因运动神经元存活基因SMN1缺陷引起,无法产生足够的SMN蛋白,根据SMN蛋白缺失程度会造成肌肉无力甚至瘫痪。

新生儿患SMA机率约为1/1000,其中90%的新生儿不能活过2岁或永久依赖呼吸机生存。新生儿患者中,按照SMN2基因拷贝数可将SMA分为3型,其中1型SMA最严重(SMN2基因数仅为2),患儿一般活不到2岁。

新生儿中SMA分型

Spinraza和Zolgensma

根据SMA致病机理,治疗SMA主要有两种思路:

1) SMN1基因替代疗法,SMN1基因是SMN蛋白生产的主力军,这种疗法可以最大程度的恢复SMN蛋白活力;

2) 通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接,制造出正常SMN蛋白,在一定程度上补充SMN1缺失,恢复部分SMN蛋白活力。

SMA的治疗思路

FDA共批准了两种SMA基因疗法,Spinraza和Zolgensma(AVXS-101),前者采用的是第1种思路,后者采用的第2种思路。

Spinraza是一种反义寡核苷酸(SAO)药物,通过修饰SMN2基因的前信使RNA剪接,从而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代疗法,通过9型腺相关病毒(AAV9)将正常SMN1基因导入患者体内,取代缺陷型SMN1基因,从而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。

基因疗法一直是天价药的代名词,百健将Spinraza定价为首年75万美元,之后每年花费37.5万美元,一次性疗法Zolgensma定价为212.5万美元。ICER对比两款基因疗法的QALYs发现,虽然Zolgensma定价远高于Spinraza,但从成本效益来看,Zolgensma要比Spinraza划算很多。

就临床疗效而言,与Spinraza(ENDEAR)相比,SMN1基因替代疗法Zolgensma(START)表现出明显的优势。临床试验START中,接受Zolgensma治疗一个月后,92%的新生儿的CHOP INTEND评分增加超过4;接受Zolgensma治疗的12名新生儿中91.7%(11/12)可以保持坐姿超过30秒,4名新生儿在帮助下可以站立。

Spinraza和Zolgensma的部分临床数据

百健开展Spinraza高剂量临床试验

上文比较了Spinraza和Zolgensma,可以看出无论是成本效益、用药便利性,还是临床收益,Zolgensma都要优于Spinraza,但诺华目前的数据还不能证明Zolgensma的长期疗效和安全性。

近日,诺华旗下AveXis宣布,Zolgensma可将患者无事件生存期延长到5岁。临床I期试验START的长期随访数据表明,截止到2019年5月31日,参与随访的10名患者都存活且继续保持着发育里程碑,患者的平均年龄为4.2岁(3.7-5.0),接受Zolgensma治疗后的平均时间为3.9年(3.5-4.6)。其中有两名患者接受Zolgensma治疗后,未接受Spinraza,可以在协助下站立。

迫于Zolgensma的压力,2019年9月18日,百健宣布开展Spinraza临床试验DEVOTE,主要对比已获批的12 mg和28 mg高剂量,用以评估是否高剂量的Spinraza可以带来更好的疗效。DEVOTE是一项II/III期、随机、剂量递增试验,入组患者将为126名各个年龄段的SMA患者。

基于临床前研究,百健递交Spinraza上市申请时的剂量为12 mg,DEVOTE临床中设计的Spinraza剂量为28 mg和50 mg。动物试验猴子中,Spinraza的毒性剂量为3 mg和4 mg,换算到人体为450-520 mg,DEVOTE试验中对应的最大剂量为140-156 mg,也就是说安全性可以通过。

此外,Spinraza的一项临床II期试验表明,与6 mg剂量相比,12 mg剂量具有更好的运动里程碑表现,预示28 mg和50 mg的Spinraza会具有更好的临床收益。但是,Spinraza高剂量下的安全性和疗效还要临床数据证明。(生物谷Bioon.com)
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