多篇文章聚焦自噬研究领域新亮点！

本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们在自噬研究领域取得的新成果！与大家一起学习！

图片来源：Tuveson lab CSHL

【1】TEM：靶向作用细胞“自噬”有望抑制肥胖和2型糖尿病等多种代谢性疾病的发生

doi：10.1016/j.tem.2019.07.009

我们是否能通过改变细胞清理垃圾的方式来治疗肥胖或2型糖尿病呢？这就好比一个家庭如果被垃圾填满就无法运转一样，一个细胞如果不丢弃所产生的垃圾就会变得不再健康，然而细胞可以讲这些垃圾进行分解来制造能量，这一过程就称之为自噬过程。

近日，一项刊登在国际杂志Trends in Endocrinology and Metabolism上的研究报告中，来自佛罗里达大学的科学家们通过研究调查了细胞自噬在诸如肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病中所扮演的关键角色。研究者Zhiyong Cheng教授说道，自噬是细胞进行质量控制的一种特殊方式，如果无法进行有效的自噬过程，细胞就无法自我更新，从另一方面来讲，如果自噬过多，其也会破坏细胞自身组分的平衡，进而诱发细胞死亡，因此适度调节的自噬过程对于维持机体健康至关重要。

【2】Science：内质网自噬让细胞保持健康

doi：10.1126/science.aau9263

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、挪威奥斯陆大学和荷兰格罗宁根大学的研究人员推断细胞质组分可能与内质网自噬受体一起发挥功能以便确定这些位点。COPII包被亚基是这些因子的候选对象，这是因为已知它们将膜结构域与剩下的占大部分的内质网结构域分离开来。注定要离开内质网的正确折叠蛋白被COPII包被货物衔接复合物Sec24-Sec23包装到从内质网出芽并运输到高尔基体的运输囊泡中，相关研究结果发表在Science期刊上。

在芽殖酵母中，这些研究人员发现作为Sec24横向同源物的Lst1与Sec23形成COPII货物衔接复合物，是内质网自噬必不可少的。在酵母中，内质网自噬通常用药物雷帕霉素诱导，其中雷帕霉素是一种模拟营养缺乏的TOR激酶抑制剂。雷帕霉素处理能够上调内质网自噬受体Atg40并增加与Lst1-Sec23共定位的Atg40斑点（Atg40 puncta）的数量。Atg40也与Lst1结合。其他的COPII包被亚基不与Atg40共定位或相互作用。

【3】Cancer Discovery：KRAS诱导线粒体自噬来促进胰腺癌发展

doi：10.1158/2159-8290.CD-18-1409

癌细胞在肿瘤的低能量环境中使用一种奇怪的繁殖策略：他们破坏了自己的线粒体！冷泉港实验室(CSHL)的研究人员现在也知道了这个过程是如何发生的，为胰腺癌治疗提供了一个有希望的新靶点。

为什么癌细胞想要破坏自己的线粒体功能？医学博士Brinda Alagesan承认："这似乎非常违反直觉。"她是CSHL David Tuveson博士实验室的成员。根据Alagesan的观点，要想知道癌细胞为什么会这样做，最简单的方法就是把线粒体看作动力装置。"线粒体是细胞的动力源，"她说道。就像传统的动力装置一样，线粒体也会产生污染。研究者表示，这些有害的副产品或污染物被称为活性氧(ROS)。其中很多会对细胞造成损害。我们相信，胰腺癌细胞(通过吞噬自身的线粒体)正在减少这些破坏性活性氧的产生，同时仍在制造足够的能量进行增殖。

【4】Autophagy：树突状细胞的自噬可以提高其抗癌活性

doi：10.1080/15548627.2019.1596493

自噬有助于细胞的稳态，最近有报道称自噬还有另一种功能。KAIST的一个研究小组发现树突状细胞的自噬支持T细胞的抗癌活性。自噬是通过清除细胞废物和受损的细胞器来维持细胞稳态的过程；然而，其在吞噬肿瘤相关抗原表达中的作用仍不明确。

与此同时，树突状细胞是识别病原体或癌症抗原，并在T细胞中诱导免疫反应的细胞。当癌细胞被辐射或抗癌药物杀死时，树突状细胞吸收并清除它们，并在表面呈现抗原，将它们转移到T细胞。医学科学与工程研究生院的Heung Kyu Lee教授和他的团队发现树突状细胞的自噬在T细胞活化中起着关键作用，他们提出了增强抗癌效果的原则。他们的实验表明，当树突状细胞缺乏Atg5(自噬相关基因)时，T细胞的活化以及抗癌免疫反应都会下降。

【5】Devel Cell：科学家揭示细胞中线粒体自噬的分子机制

doi：10.1016/j.devcel.2019.03.013

当线粒体损伤时，其就会通过向细胞蛋白发送信号促其降解的方式来避免进一步出问题，近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自奥斯陆大学的科学家们通过研究揭示了细胞诱发上述过程的分子机制，即线粒体自噬过程（mitophagy），在携带破碎线粒体的细胞中，两种名为NIPSNAP 1和NipsNAP 2的蛋白质能在线粒体表面积累，扮演“吃我”信号（"eat me" signals）的角色，同时招募细胞机器来降解线粒体。

正常情况下，NIPSNAP 1和NipsNAP 2蛋白质存在于健康线粒体中，但其具体功能目前科学家们并不清楚；研究者Anne Simonsen说道，当细胞的呼吸链受到干扰时，线粒体就会被损伤，蛋白质进入线粒体基质和内膜的过程就会被阻断，在这种情况下，线粒体的进口系统就不会发挥功能，相应的蛋白质就会聚集在损伤线粒体表面作为信号来引发线粒体自噬。

图片来源：Osaka University

【6】Cell：揭示一种引导细胞垃圾进行自噬的新机制

doi：10.1016/j.cell.2019.02.009

细胞通常很擅长识别不会正常发挥功能的组分。它们不断地进行自我清理---从它们自己的东西中挑出不再有用的东西，比如受损的或多余的细胞器，不能折叠的蛋白。但是，当细胞无法识别垃圾时会发生什么？缺陷性的细胞物质的堆积参与亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、帕金森病和葛雷克氏症（ALS）等疾病，在这些疾病中，这些垃圾阻止神经元传递信号。

如今，在一项新的研究中，来自美国圣路易斯华盛顿大学的研究人员发现了一种之前未知的对细胞垃圾清理至关重要的活细胞结构特征，相关研究结果发表在Cell期刊上。细胞清理垃圾的一个主要方法是通过自噬。在这个过程中，细胞将不需要的物质（即垃圾）吞噬到囊泡中，这些囊泡随后沉积在称为液泡或溶酶体的垃圾箱中。在那里，这种垃圾受到降解，它的构成单元（building block）得到重复使用。

【7】Nat Commun：如何延年益寿？抑制关键蛋白的表达改善机体自噬机制或能实现！

doi：10.1038/s41467-019-08729-6

自噬（Autophagy）是一种重要的机体生物性循环机制，其能有效维持机体所有组织内部的自我平衡，很多研究都尝试理解机体自噬水平的降低与老化进展之间的关联，然而截止到目前为止研究人员并未给出一种清楚的解释。2009年，来自大阪大学的研究者Tamotsu Yoshimori就鉴别出了一种特殊的蛋白因子—Rubicon，其能通过控制通路中的关键步骤来抑制自噬过程，近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，研究人员通过研究发现，在线虫、果蝇和小鼠组织中，Rubicon的表达水平会以一种年龄相关的方式增加。

自噬过程会促进损伤的细胞组分发生降解，同时还能避免与细胞压力和功能障碍相关多种疾病发生，包括癌症、神经变性疾病和代谢综合征。最近研究人员发现，降低自噬水平与动物机体老化进展直接相关，目前有多种方法能够增加老化动物机体的自噬过程，从而就能够减缓机体的老化过程。

【8】Nature：惊人大翻转！自噬并不促进癌症，相反将癌症扼杀于摇篮之中

doi：10.1038/s41586-019-0885-0

在细胞中，端粒保护染色体的末端，并且在细胞不断分裂和复制它们的DNA时阻止染色体的末端融合在一起。端粒丢失可能导致癌症。在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员在研究端粒与癌症之间关系的过程中取得了一项令人吃惊的发现：一种称为自噬的细胞回收过程通常被认为是一种生存机制，但是实际上它促进细胞死亡，从而阻止癌症发生。他们揭示出自噬是一种全新的肿瘤抑制途径，并且指出阻断这种过程的疗法本想是抑制癌症，但是很可能在无意中促进癌症更早地发生，相关研究结果发表在Nature期刊上。

研究者表示，这些结果是令人吃惊的。有许多检查点阻止细胞在分裂时失去控制和发生癌变，但是我们并未想到自噬是其中之一。当细胞每次因分裂和生长而复制它们的DNA时，它们的端粒会就会变短一些。一旦端粒变得如此短以至于它们无法再有效地保护染色体时，细胞就会得到一个停止无休止分裂的信号。但是有时，由于致癌性病毒或其他因素，细胞不会获得这种信号并继续分裂。由于端粒危险性地变短或缺失，细胞进入一种称为危机（crisis）的状态，在这种状态下，未受保护的染色体能够融合在一起并发生功能失调---这是一些癌症的特征。

【9】Autophagy：新研究发现可增强自噬水平的放大系统 帮助细胞度过应激

doi：10.1080/15548627.2018.1531197

细胞自噬是一个在进化上非常保守的细胞内废物回收和应激应答机制。真核细胞内的自噬一般处于比较基础的水平，当细胞在应激情况下需要得到更多的合成材料比如氨基酸，细胞自噬就会被上调。之前研究表明由RRAG GTPase和MTORC1组成的溶酶体整合感应系统能够调节溶酶体的生成和细胞自噬过程以应对细胞对氨基酸的需要。应激介导MTORC1的抑制会导致TFE/MITF家族转录因子发生去磷酸化和细胞核转位，触发自噬和溶酶体相关基因的转录程序。该家族成员TFEB和TFE3的作用已经得到了详细的研究，但是MITF蛋白在自噬调节方面的作用还不是特别清楚。

在一项发表在国际学术期刊Autophagy上的新研究中，来自土耳其的研究人员首次发现MITF对自噬的调控需要MIR211的参与。他们发现在应激情况下，包括饥饿和MTOR抑制，MITF-MIR211调控轴组成了一个新的反馈回路控制细胞内的自噬活性。MIR211通过直接靶向MTORC2的核心成分RICTOR导致MTORC1信号途径的抑制，进一步刺激MITF转定位到细胞核中，完成细胞自噬的放大回路。

【10】Cell Death Differ：研究揭示线粒体ROS通过细胞自噬影响肌肉分化的新机制

doi：10.1038/s41418-018-0165-9

肌肉分化是控制肌肉发育和维持肌肉稳态的重要过程。在肌肉分化过程中，线粒体活性氧簇快速增加，并作为关键的细胞信号中间分子发挥功能。但是线粒体ROS如何控制肌肉基因信号还未被阐明。细胞自噬是一个由溶酶体介导的降解途径，与细胞凋亡和衰老一样是十分重要的生物学现象，参与生物的发育、生长等多种过程，在肌肉分化过程中自噬被看作是一个重要的细胞器重塑机制。

在最近发表在国际学术期刊Cell Death Differentiation上的一项研究中，来自韩国的研究人员发现线粒体ROS能够刺激PI3K/AKT/mTOR级联信号通路，激活的mTORC1随后会通过对自噬启动因子ULK1的317位丝氨酸进行磷酸化诱导自噬信号途径，并且可以上调参与自噬过程的多个Atg蛋白表达促进肌肉分化。（生物谷Bioon.com）

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