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Science:评估α4β7抗体对SIVmac239-nef-stop感染的控制

来源:本站原创 2019-09-22 08:29

2019年9月22日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。
图片来自The Wistar Institute。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒药物(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

猴免疫缺陷病毒(Simian Immunodeficiency Virus,SIV)是猴免疫缺陷综合症的病原体,可引起实验用猴发生AIDS样的症状。此外,科学家为了研究SIV与HIV,创造了一种结合部分HIV和SIV基因组的病毒---人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)。感染SIV/SHIV的恒河猴常用来作为HIV研究的动物模型,应用于HIV的基础研究和疫苗评价中。
图片来自Science (2019). DOI: 10.1126/science.aav6695。

2016年,来自美国国家过敏症和传染病研究所及埃默里大学的一个研究小组通过研究发现在ART治疗期间及之后,将一种抗体添加到ART治疗之中就能够持续控制恒河猴体内SIV病毒的感染状态。这种抗体能够靶向结合α4β7整联蛋白。相关研究结果发表在当年的Science期刊上,论文标题为“Sustained virologic control in SIV+ macaques after antiretroviral and α4β7 antibody therapy”。

α4β7整联蛋白能够帮助T细胞寻找到进入肠道淋巴组织的路径,而且早在2008年,人们就已发现α4β7整联蛋白能够作为一种细胞表面分子参与到SIV病毒外膜和CD4+ T细胞的结合。此外,人们还已发现SIV/HIV利用这种整联蛋白躲避中和抗体的攻击。

持续的病毒感染控制就意味着,当抗逆转录病毒药物停止后,病毒并不会重新反弹并且引发疾病,文章中研究者发现,SIV始终存在于接受α4β7抗体治疗的恒河猴中,然而其在血液中的水平低于检测下限,而且这种状态能够维持到ART治疗停止9个月后。他们利用的这种抗体能够有效阻断敏感的免疫细胞进入到肠道组织中,毕竟在急性HIV和SIV感染期间,肠道组织往往是遭受损伤的热点区域。看来,他们似乎发现了一种治疗SIV/HIV感染的方法。因此,这些研究结果可能将成为HIV替代疗法的一个蓝图,同时也将帮助人们开发出有效的新型疫苗。

这种潜在治疗SIV/HIV感染的新闻迅速传播到生物科学界,导致其他人试图复制2016年那项研究的成果,但是没有人能够成功做到这一点。随后,有报道表明参与2016年那项研究的一个研究成员在研究期间没有告诉任何人就替换了不同类型的SIV病毒。经曝光后,他解释道,他已经更换了这种病毒,这是因为他认为更换后的SIV病毒类型更类似于HIV。

当这一消息传出后,来自美国国家过敏与感染性疾病研究所(NIAID)和弗雷德里克国家实验室的研究人员试图复制2016年那项研究的结果。相关研究结果发表在2019年9月6日的Science期刊上,论文标题为“Evaluation of an antibody to α4β7 in the control of SIVmac239-nef-stop infection”。

这些研究人员让22只恒河猴感染相同的SIV病毒,在感染5周周,它们接受相同的ART(逆转录酶抑制剂替诺福韦和恩曲他滨,以及整合酶链转移抑制剂L-870812)治疗,为期13周,在第9周时,其中的12只恒河猴接受灵长类动物化的α4β7抗体静脉注射(作为治疗组),剩下10只的恒河猴接受抗体类别匹配的对照单抗(mAb)静脉注射(作为对照组),每组中的恒河猴总共接受8次静脉注射,每三周注射一次。在第18周时,每组中的恒河猴停止ART治疗,α4β7抗体或对照单抗静脉注射持续到第30周。在治疗组中,1只恒河猴产生针对α4β7抗体的抗体,血清中具有较低的α4β7抗体水平,因此这只恒河猴被排除。

对2016年那项研究中使用的SIV病毒进行了测序,这些研究人员发现它并不是野生型SIVmac239,而且是一种nef基因出现终止密码子的SIV变体(SIVmac239-nef-stop)。

这些研究人员发现在静脉注射两周后,毒性减弱的SIVmac239-nef-stop经修复后变成致病性的SIVmac239-nef-open(即nef基因的终止密码子经修复后不再出现终止密码子,这意味着nef基因可以表达)的频率与血浆SIV水平呈正相关。

在第18停止ART治疗后,这些研究人员并未观察到血浆病毒血症水平、外周血CD4+ T细胞数量、外周血CD8+ T细胞数量、B细胞数量和增殖性细胞在α4β7抗体治疗组和对照组之间存在显著差异。类似地,在淋巴结和直肠活组织中的SIV DNA和SIV RNA水平在α4β7抗体治疗组和对照组之间也是类似的。这就表明在停用ART治疗之后,α4β7抗体对受感染的恒河猴体内的病毒控制没有任何影响。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

M. Di Mascio et al. Evaluation of an antibody to α4β7 in the control of SIVmac239-nef-stop infection. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav6695.
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