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2019年8月不得不看的Science子刊亮点研究!

来源:本站原创 2019-09-02 12:32

2019年9月2日讯 /生物谷BIOON /——本期为大家带来2019年8月Science子刊重磅研究成果,希望读者朋友们喜欢。




罕见的家族性阿尔茨海默病(familial Alzheimer's disease, fAD)告诉我们,淀粉样前体蛋白(app)的裂解是其发病机制的核心;鉴定这些家族性阿尔茨海默病所共有的其他表型可能有助于人们进一步了解阿尔茨海默病(AD)的其他形式。在一项新的研究中,基于这一理论基础,美国洛克菲勒大学的Dylan Kwart及其同事们分析了由诱导性多能干细胞(iPSC)产生的皮质神经元的转录组和翻译组(translatome),其中这些ipsC经基因编辑后仅携带app突变,或仅携带PSEN1突变,或者同时携带这两个基因发生的突变。

图片来源;Science Advance

在发生差异性表达的基因和mRNA中,这些研究人员着重关注与内体(endosome)相关的那些基因和mRNA。人们之前已提出内体运输缺陷在阿尔茨海默病早期发生,并且一些阿尔茨海默病相关基因,比如载脂蛋白E(APOE),在这种形式的细胞内转运中起作用。

为了验证这些发现,这些研究人员将他们的突变系扩展到4个APP和3个PSEN1额外突变,而且他们使用早期内体的增大作为代用指标来寻找内体缺陷。当处于纯合性时,所有突变都导致较大囊泡的积累。对每种突变系产生的APP代谢物的综合分析显示它们都分泌更长的更为致病性的β-淀粉样蛋白(Aβ)变体,并且它们还积累了app裂解副产物,即β-C-末端片段(β-CTF)。通过对神经元进行药理学操作,他们证实特异性地减少β-CTF的积累,而不是降低更长的Aβ片段,可逆转内体增大。

针对阿尔茨海默病中的内体运输缺陷是否由Aβ或β-CTF引起,科学家们仍在持续争论,但是这项新的研究明显地指出这种缺陷是由β-CTF引起的。然而,重要的是还需在这种系统中测试内体变化是否与神经元死亡有关,以及阻止β-CTF的积累是否可以阻止神经变性。无论如何,这个领域的未来研究应当超越淀粉样蛋白假说,以解决其他APP代谢物的潜在病理学影响,并且鉴于近期Aβ免疫疗法遭遇的失败,也可考虑靶向这些其他的app代谢物。



针对身体有病的部位进行治疗,是科学家和医学工作者们长期以来追求的目标。但问题在于病变部位通常是在身体内部,不太容易触及。在这种情况下,可能需要手术或化疗等治疗。加州理工学院工程与应用科学系的两名研究人员正在研究一种全新的治疗形式--微型机器人,它可以将药物输送到身体内部的特定部位,同时又能在身体外部进行监控。"微型机器人的概念真的很酷,因为你可以把微型机器放到你需要的地方,"加州理工学院医学工程和电气工程Caltech's Bren教授Lihong Wang说。"可能是药物输送,也可能是预先设计好的显微手术。"这个微机器人是Wang和医学工程助理教授Wei Gao的联合研究项目成功,旨在治疗消化道肿瘤

这种微型机器人由微小的金属镁球组成,金属镁球表面覆盖着一层薄薄的金和聚对二甲苯,聚对二甲苯是一种抗消化的聚合物。这些涂层使球体的一个圆形部分裸露在外,有点像舷窗。镁的裸露部分与消化道中的液体发生反应,产生小气泡。气泡流的作用就像射流,推动球体向前,直到它与附近的组织碰撞。这项最新研究分为两部分:第一个是成像,通过使用PACT,研究人员可以在消化道发现肿瘤,并追踪微型机器人的位置,这些机器人在PACT的图像中表现得很明显。一旦微型机器人到达肿瘤附近,就会使用大功率连续波近红外激光束来激活它们。由于微型机器人吸收红外光的能力非常强,它们会短暂地升温,融化周围的蜡囊,并将蜡囊暴露在消化液中。这时,微型机器人的气泡喷流被激活,微型机器人开始运动粘附在肿瘤组织周围,开始释放它们的药物。



在一项新的研究中,为了采取一种新方法来解决基于特定结构的Env免疫原的多种疫苗方法未能在人体中诱导出保护性的bNAb的这个问题,Bancroft等人研究了是否能够利用抗独特型抗体(anti-idiotype antibody)进行疫苗接种。他们以产生一种称为b12的HIV-1 bNAb的生殖系B细胞作为研究对象,对这种HIV-1 bNAb而言,它能够识别的Env免疫原尚未被鉴定出。

为此,这些作者根据推断的bNAb b12生殖系版本开发出针对它的特异性抗独特型抗体。所产生的生殖系抗独特型抗体能够成功地从未感染HIV的供者体内的多克隆人B细胞库中鉴定出反应性的B细胞。然而,抗独特型抗体反应性的B细胞表达的B细胞受体与预测的生殖系b12前体分子仅具有中度的相似性。这种代表性不足可能是由于生殖系b12前体B细胞的自身反应性,这种自身反应性可导致这些特异性的B细胞在一种小鼠重链敲入模型中的缺失和无反应性。尽管如此,利用抗独特型抗体进行免疫接种克服了B细胞无反应性,从而导致靶B细胞的活化和靶B细胞进入生发中心。

总之,这项研究表明,抗独特型抗体可以鉴定表达特定B细胞受体的前体B细胞,并且还可以用作一种接种方法来激活小鼠体内的靶B细胞克隆。不过还需开展进一步的研究来证实这种策略将从未经处理的多克隆B细胞库中以及在人体中诱导出前体B细胞产生。此外,还需要其他方法来克服靶向操纵生殖系bNAb前体分子所面临的其他困难,比如开发特异性bNAb所需的多轮体细胞高频突变。然而,有数据表明,在开发诱导靶向HIV和其他病原体的bNAb产生的疫苗中,抗独特型抗体方法可能是基于结构的免疫原的一种额外有用的方法。



在一项新的研究中,来自美国退伍军人事务部和范德比尔特大学林格拉姆癌症中心研究人员确定了一种针对黑色素瘤患者的潜在二线治疗方案。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为"MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21"。论文通讯作者为Anna Vilgelm博士。

这种潜在的治疗方案联合使用CDK4/6抑制剂与MDM2拮抗剂,从而使得这些抑制剂对黑色素瘤有效。CDK4/6抑制剂是一类用于治疗某些乳腺癌的药物,MDM2拮抗剂当前仍处于开发当中。通过使用黑色素瘤患者来源的肿瘤异体移植小鼠模型,Vilgelm及其同事们首次揭示了CDK4/6抗性出现的分子机制,然后测试了这种联合治疗是否会逆转这种抗性过程。他们报道了多种小鼠模型和人类肿瘤切片培养测定中的肿瘤消退。

图片来源:NIAID



在一项新的研究中,为了开发基于神经元的高通量筛选(HTS)方法来鉴定增强KCC2基因表达的化合物,来自美国怀特黑德生物医学研究所、麻省理工学院、哈佛医学院、Fulcrum治疗公司(Fulcrum Therapeutics)和英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员构建出一种强大的高通量药物筛选平台,从而允许快速地评估经过基因组编辑的人报告神经元中的KCC2基因表达。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

在对900多种小分子化学物的无偏见筛选中,这些研究人员鉴定出一组增强KCC2表达的化合物,他们称为KCC2表达增强性化合物(KCC2 expression-enhancing compound, KEEC, 即增强KCC2表达的化合物)。这些鉴定出的KEEC包括美国食品药品管理局(FDA)批准的药物,这些药物要么是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)或糖原合酶激酶3β(GSK3β)通路的抑制剂,要么是SIRT1(sirtuin 1)和瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1(TRPV1)通路的激活剂。化合物KW-2449和胡椒碱就属于这些鉴定出的KEEC。用鉴定出的化合物进行处理可增加人野生型神经元和携带同基因MECP2突变的RTT神经元中的KCC2表达,并拯救了RTT神经元的电生理学异常和形态学异常。在Mecp2突变小鼠中注射KW-2449或胡椒碱可改善疾病相关的呼吸表型和运动表型。

【6】Science子刊:对特定的造血干细胞亚群进行CRISPR-Cas9基因编辑可有效逆转多种血液疾病的症状


在一项新的研究中,来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9对长寿的造血干细胞进行编辑,从而逆转在包括镰状细胞病和β地中海贫血在内的几种血液疾病中观察到的临床症状。这是科学家们首次对成体造血干细胞中的一个特定亚群的遗传组成进行特异性编辑,其中造血干细胞是血液和免疫系统中所有细胞的来源。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

在这项有望导致人体临床试验的临床前研究中,这些研究人员选择了一个与镰状细胞病和β-地中海贫血相关的基因,这两种血液疾病都是由血红蛋白产生中存在的遗传缺陷导致的。其他的研究已表明重新激活一种在胎儿发育过程中起作用的但在我们的第一个生日时就不再产生的血红蛋白版本---胎儿血红蛋白,就可逆转疾病症状。

这些研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑移除一部分通常会阻止胎儿血红蛋白产生的遗传密码。利用CRISPR切割这段控制性的DNA片段使得红细胞能够持续地产生升高水平的胎儿血红蛋白。

这些研究人员对靶向干细胞进行了高效编辑:在输注之前,78%的靶向干细胞在实验室培养皿中发生了编辑。一旦输注到体内后,这些经过编辑的干细胞在体内定植、增殖并产生血细胞,其中30%的血细胞含有经过编辑的遗传密码。这导致高达20%的红细胞携带胎儿血红蛋白,这种类型的血红蛋白可逆转镰状细胞病和地中海贫血中的疾病症状。

这是第一项特异性地对一小部分造血干细胞进行编辑的研究,Kiem团队在2017年发现这部分造血干细胞完全负责再生完整的血液和免疫系统。为了区分,Kiem团队将这一部分造血干细胞称为CD90细胞,这是根据蛋白标志物CD90命名的,这种蛋白标志物可让CD90细胞与其余的造血干细胞(携带另一种蛋白标志物:CD34)区别开来。



近日,一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中,来自西澳大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了对免疫疗法产生反应的癌细胞和无法产生反应的癌细胞之间的关键差异,相关研究结果有望帮助开发出改善癌症疗法的新型策略。

如今研究人员开发出了一种特殊的方法,其能在患者接受治疗前分析患者机体的癌症样本,随后还能比较产生反应和无法产生反应的癌细胞之间基因表达的差异;当研究者分析了癌症样本中基因表达的情况后,他们发现,即使在免疫疗法治疗之前,他们也能够指导哪些癌症会对疗法产生反应。

研究者Joost Lesterhuis表示,我们鉴别出了特殊的药物来增加基因的表达从而增强癌细胞对免疫疗法的反应,在治疗之前就预先处理好机体的免疫系统或许就能够增强其对癌症的反应。本文研究结果有望帮助开发出新方法来促进更多癌症患者因免疫疗法而获益。目前该方法尚未在接受免疫疗法的患者身上进行测试,未来几年内研究人员有望进行临床试验



人们最近已发现一种导致TYK2催化结构域第1104位点的脯氨酸残基被丙氨酸取代的变体阻止受体介导的TYK2活化。在之前的一项针对全基因组关联研究的荟萃分析中,这种失活的P1104A变体可阻止多种自身免疫疾病,包括多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和牛皮癣,而且对这种变体而言,基因剂量效应明显大于纯合子状态下的累加效应。这种相同的失活变体也可能阻止系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病,而且还可能阻止系统性硬化症。这种变体的纯合性与由分枝杆菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院风险增加无关,这表明利用新疗法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之间达到最佳平衡。

与JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相关的TYK2是一种具有多个结构域的复杂蛋白,它参与调节受体介导其催化结构域活化的分子间相互作用和分子内相互作用。它的假激酶结构域(也称为JH2结构域)在进化上与激酶相关但缺乏催化活性。相反,这种结构域通过自我抑制性的相互作用在调节受体介导的相邻催化结构域活化中发挥关键作用。美国百时美施贵宝公司的研究人员之前报道了利用小分子配体让TYK2假激酶结构域稳定在一种构象状态下,这种构象状态通过阻止这种假激酶结构域与激酶结构域之间的自我抑制性相互作用来抑制受体介导的TYK2活化和这种催化结构域的活性。这种稳定化导致下游信号转导和STAT(signal transducers and activators of transcription, STAT, 即信号转导蛋白与转录激活物)依赖性基因转录的阻断,这概括了P1104A编码变体提供的免受多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的机制。

考虑到靶向这种假激酶结构域还提供了一种开发高选择性地抑制TYK2介导的信号通路的方法,在一项新的研究中,这些来自百时美施贵宝公司的研究人员将他们的药物发现努力集中于靶向TYK2假激酶结构域以便鉴定出治疗自身免疫疾病和慢性炎症性疾病的潜在治疗试剂。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为"Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain"。这些研究人员报道了在狼疮性肾炎和炎症性肠病临床前模型中,高度选择性试剂BMS-986165抑制细胞中的自身免疫通路,而且在针对健康志愿者的I期临床试验中,它还抑制因接触I型干扰素而引起的SLE样基因特征。



在一项新的研究中,来自美国生物技术公司Lentigen、阿尔伯特-爱因斯坦医学院、美国国家癌症研究所、阿拉巴马大学伯明翰分校、伯明翰退伍军人医疗中心和匹兹堡大学的研究人员发现他们构建的duoCAR-T细胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相关研究结果发表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为"Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model"。在这篇论文中,他们描述了如何构建duoCAR-T细胞以及它们如何很好地在人源化小鼠模型中发挥作用。

图片来源:Science Signaling

在这项新的研究中,这些研究人员采用了一种更新的方法来使用CAR-T细胞来对抗HIV,让它们的CAR分子加倍。由此所获得的细胞被命名为duoCAR-T细胞。他们报道这种新方法的优势在于它靶向HIV包膜上的多个位点,而不是让T细胞发生改变后以CD4受体作为靶向位点。所使用的这两种特定的CAR分子是在开发40多种慢病毒载体并测试它们以观察哪种慢病毒载体是最有效的过程中发现的。

这些研究人员报道,在实验室测试时,他们的duoCAR-T细胞消除了大约99%的受感染的免疫细胞品系。当在人类小鼠模型上进行测试时,duoCAR-T细胞的剂量在治疗仅一周后能够抑制97%的HIV感染---远远优于传统的CAR-T细胞。他们还报道,duoCAR-T细胞经证实对HIV感染有抵抗力,这就克服了传统使用CAR-T细胞治疗HIV患者所面临的一个主要问题。最后,他们报道旨在测试这种新方法的有效性和安全性的临床试验计划最早在明年春天开始。



癌细胞能够适应并产生对化疗药物的耐药性,这使得根除肿瘤变得困难。由布莱根妇女医院的研究人员领导的一项新研究表明,三种药物的组合,包括一种新的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂,可以克服交叉治疗耐药性。这项研究的结果于近日发表在《Science Signaling》杂志上。"我们只是在最近才开始解开化疗失败的全部复杂性," 布莱根妇女医院生物工程部门的医学讲师Aaron Goldman博士说。"就耐药性的来源而言,药物本身就是问题的一部分。耐药性不仅仅是细胞固有的。"研究人员利用计算模型、体外实验、体内动物模型和临床外植体、人肿瘤的体外模型来探索化疗药物耐受的代谢过程。

根据Warburg效应(一种被广泛接受的耐药性范例),研究人员观察到癌细胞吸收了额外的葡萄糖,导致糖酵解途径超负荷运转。但与Warburg效应相反,研究人员发现线粒体活动增加,表明细胞耗氧量高。利用数学模型,Goldman和他的团队发现,在一个时间敏感的过程中,三种药物的组合使癌细胞敏化。Goldman说,除了这类新药物,临床可用药物的组合也可用于对抗耐药性。研究人员承认,他们还没有对癌细胞的可塑性有一个清晰的认识,这种可塑性使细胞获得新的代谢表型并产生耐药性。在未来,研究人员希望利用数学模型和机器学习来开发越来越精确的药物方案,为新的癌症治疗提供信息。"我们正在对生物框架进行数学建模,这将使我们能够预测药物序列," Goldman说。"我们不只是把药物放在一起--我们正在开发合理应对耐药性的组合。"(生物谷Bioon.com)
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