2019年8月Cell子刊不得不看的亮点研究
来源：本站原创 2019-09-02 12:22
2019年9月2日讯 /生物谷BIOON /——本期小编为大家总结了2019年8月Cell子刊的亮点研究成果，分享给大家一起学习进步，希望大家喜欢。【1】Cell Rep：揭示p53突变在癌症中的新模式和新功能DOI： 10.1016/j.celrep.2019.07.001TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻
2019年9月2日讯 /生物谷BIOON /——本期小编为大家总结了2019年8月Cell子刊的亮点研究成果，分享给大家一起学习进步，希望大家喜欢。
【1】Cell Rep：揭示p53突变在癌症中的新模式和新功能
TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻止受损细胞的繁殖。该基因的突变消除了一个关键的细胞故障安全机制，是导致癌症的一个步骤。贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程。他们的研究结果发表在《Cell Reports》杂志上，揭示了基因如何发生突变，以及这些突变如何有助于预测临床前景。
研究小组发现，在所有被研究的癌症类型中，存活率较低的患者中TP53突变更为频繁。但他们也找到了一种更准确预测预后的方法。Donehower说，他在突变的TP53肿瘤中发现了四个上调基因，它们的表达与患者的预后有关。 贝勒Dan L Duncan癌症中心(Dan L Duncan Cancer Center at Baylor)的成员Donehower说，"如果这四种基因的表达水平很高，那么病人的预后就更有可能很差。相反，如果患者的这些基因表达非常低，他可能活得更长，预后也更好。这将让你更好地了解他的未来，而不仅仅是知道他是否存在TP53突变。"
在染色体水平上，研究小组发现TP53基因丢失有一个明显的模式。研究还表明，TP53突变与基因组不稳定性密切相关，提示正常蛋白在监测染色体完整性方面的作用。在大多数TP53突变瘤中，其他抑癌基因被删除，而促使癌症发生的癌基因被扩增。该研究的作者、贝勒医学院Lester and Sue Smith乳腺中心癌症基因组学主任David Wheeler博士说，这项研究的结果可能为治疗因失去这种基因而受影响的癌症的新方法打开了大门。
图片来源：NIH
不列颠哥伦比亚大学的科学家首次证明了高胰岛素水平和胰腺癌之间的因果关系。在近日发表在《Cell Metabolism》杂志上的一项研究中，研究人员降低了易患胰腺癌小鼠的胰岛素水平，发现这些低水平的胰岛素可以保护小鼠不患胰腺癌。这些发现为早期发现和预防人类胰腺癌提供了希望。
在这项研究中，主要作者兼博士生Anni Zhang将一种基因上无法提高胰岛素水平的小鼠与一种易患胰腺癌的小鼠杂交。这些老鼠和对照组老鼠被喂食一种已知能增加胰岛素水平和促进胰腺癌的食物。在为期一年的研究结束时，研究人员发现，胰岛素水平略有下降的小鼠从胰腺癌开始时就受到了保护。Johnson说："无论你观察的是整个胰腺、病变区还是肿瘤，胰岛素的减少都意味着胰腺癌症发病率的降低。"Kopp补充说："我们没有理由认为这不能推广到其他癌症。"他指出，他们使用的突变基因与90%的胰腺癌患者相同。"我们的小鼠模型与人息息相关。"除了研究胰岛素水平和其他癌症之间的关系，科学家们还想研究减少身体产生的过量胰岛素是否会对晚期胰腺癌产生积极影响。
我们都知道，控制血糖水平能够帮助有效避免或控制糖尿病进展，近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自德克萨斯大学的研究人员通过研究发现，限制血糖水平或许也能够有效抑制某些癌症发生。
文章中，研究者成功抑制了肺癌小鼠机体中循环葡萄糖的水平，给予小鼠生酮饮食就能够实现机体中循环葡萄糖的限制，生酮饮食中的含糖量非常低，同时研究者还给予小鼠服用一种糖尿病药物来抑制其血液中的葡萄糖被肾脏重新吸收。研究者表示，生酮饮食和血液葡萄糖的药理学限制都会抑制肺癌小鼠鳞状细胞癌的后期生长和进展，由于这些干扰措施并不会导致肿瘤萎缩，但却可以抑制肿瘤进展，这就提示，此类癌症对葡萄糖限制策略非常易感。
HIV-1病毒的基因组由一种称为衣壳的锥形蛋白质外壳保护，衣壳对病毒感染起着许多至关重要的作用--保护病毒不受免疫系统的影响，连接到细胞的运输网络，劫持细胞机制进行繁殖。衣壳由数百个病毒蛋白组成，它们形成特定的模式，其中一些会激发宿主细胞的防御能力，另一些则有助于病毒感染的传播。
耶鲁大学的研究人员在分子生物物理学和生物化学教授Yong Xiong实验室的研究生Brady Summers的带领下，设计了一种方法来捕捉HIV-1病毒的单个蛋白模式，并揭示它们在感染期间的影响。Xiong说："这些蛋白质片段就像乐高积木一样，是衣壳的基本组成部分，每一个都有不同的功能。例如，研究中的一个这样的片段使衣壳能够附着在细胞骨架上，在细胞内移动。了解每种模式的功能可以帮助研究人员增强引起宿主防御的相互作用的效果，或者阻止那些促进感染的相互作用。"
在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现了这种很久之前就已存在的人类突变如何干扰SIV感染。这些发现可能为开发新的疗法来阻止HIV和类似的病毒感染提供了新的线索。相关研究结果于2019年8月22日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上。
这篇论文的重要意义在于它告诉我们在这种病毒跳跃到人类之前，最后的主要障碍之一是什么。当前的这篇论文从考古学的角度研究了这是如何发生的。这种障碍是人体细胞中发生的一种阻断SIV迫使这些细胞脱落上千个病毒拷贝的突变。结果就是人类不能再彼此感染SIV。在宿主和病原体之间的持续军备竞赛中，SIV进化出一种利用另一种正常细胞功能---它的循环系统---的应对策略。细胞有办法移除表面上的蛋白，如果没有迹象表明它需要与入侵的病毒作斗争，细胞会不断地摄取和循环利用tetherin。它通过让细胞膜向内凹陷而在细胞内形成一小囊泡，将tetherin和其他表面蛋白捕获在这种囊泡中，然后消化囊泡中的所有内含物，包括tetherin。
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SIV的应对策略是产生一种名为Nef的蛋白，这种蛋白促进tetherin的循环利用，即便在感染期间，也是如此。这使得SIV的病毒颗粒能够出芽并寻找新的受害者。在人类中，tetherin蛋白丢失的5个氨基酸---这种让人类免受SIV感染的突变---放松了tetherin、Nef和AP-2之间的紧密结合，这使得tetherin逃脱了循环利用。Ren说，这阻止了人畜共患病毒传播的交叉，这是因为这种结构重排是如此广泛以至于SIV无法通过Nef中的简单突变来加以修复。然而，一些SIV变体最终找到了绕过这个障碍的方法。在某个时间点，一些SIV获得了第二种称为Vpu的蛋白来做Nef做的事情---将自身楔入这些蛋白之间以巩固有助于这种病毒的连接。在某些时候，也许是一百年前，这种SIV菌株从黑猩猩身上跳跃到人类，而且Vpu中的轻微突变再次引发了人体中的tetherin循环利用，从而促进了我们今天所知的HIV-1 M组产生。HIV-1 M组是全世界毒力最强的HIV形式。
转移瘤是最致命的肿瘤转移之一，平均生存期不到一年，且脑转移的发生率正在上升。特拉维夫大学（Tel Aviv University，TAU）的一项新研究发现，当肿瘤细胞"劫持"大脑中的炎症通路时，就会发生黑色素瘤脑转移。研究表明，阻断这一途径可以阻止这些转移的发生。该研究的第一作者、TAU萨克勒医学院病理学系的Neta Erez教授解释说："脑转移患者的预后非常糟糕。过去，在临床发现脑转移之前，病人往往死于其他地方的转移。随着治疗方法的改进和患者寿命的延长，确诊的脑转移的发生率也在增加。了解脑转移的发生方式和原因是当今癌症研究人员面临的紧迫挑战。"
科学家利用小鼠自发黑色素瘤脑转移模型研究了黑色素瘤在脑微环境中的相互作用。他们发现黑素瘤的脑转移是由星形胶质细胞(星形胶质细胞在大脑中维持一种受保护的环境)接管一种生理炎症通路而促成的。此外，星形胶质细胞对大脑组织损伤的反应是通过激发炎症和组织修复反应来抑制损伤，分泌炎症因子来招募免疫细胞。值得注意的是，当研究人员使用基因工具来抑制黑色素瘤细胞上受体的表达时，他们成功地阻止了肿瘤细胞对星形细胞信号作出反应的能力，并显着抑制了脑转移瘤的发展。研究人员在临床前小鼠模型中进行了初步研究后，科学家们在接受脑部手术的患者的脑转移中验证了他们的结果，发现星形胶质细胞表达与小鼠模型相同的炎症因子(CXCL10)，肿瘤细胞表达与小鼠模型相同的受体(CXCR3)。这表明同样的机制在人类身上也起作用。
南卡罗莱纳医科大学(Medical University of South Carolina，MUSC)的两个合作研究小组在癌症生物学和癌症免疫学的背景下研究脂质信号，他们最近发表的研究成果表明，这三个看似不相干的途径是相互关联的。两组科学家合作研究了鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1，SphK1)产生的脂质1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)在调节T细胞分化中的作用。他们的研究结果于近日发表在《Cell Reports》上。研究结果显示，T细胞中SphK1的缺失以及由此导致的S1P水平下降，促进了Tcm表型的维持，并抑制了它们向Treg分化。最终，这个信号通路改善了T细胞介导的免疫治疗的疗效。
为了评估SphK1对T细胞的影响，研究人员通过基因和化学药物抑制SphK1的功能。他们发现，抑制SphK1，从而降低S1P水平，导致Tcm表型，减少肿瘤大小和降低临床前癌症模型的死亡率。他们发现抑制由SphK1产生的S1P时，可以使这些T细胞更活跃地杀死肿瘤。
接下来他们研究了SphK1如何影响T细胞表型的机制。S1P水平的缺失增加了一种转录因子的活性，这种转录因子可以激活与记忆表型相关的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，产生了两个后果：PPARγ活性降低阻止T细胞分化成Treg亚群；PPARγ活性降低导致用于产生能量的脂质利用率的增加。总的来说，S1P缺失的多重影响导致了Tcm表型T细胞的形成。
什么高脂肪饮食会导致肥胖？根据日本理化研究所综合医学科学中心(RIKEN Center for Integrative Medical Sciences， RIKEN IMS)的一项新研究，答案涉及生活在小肠中的一种特定类型免疫细胞的活动。近日发表在《Cell Reports》杂志上的一系列实验表明，如果小肠中没有第二组先天淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cells， ILC2s)，老鼠可以吃高脂肪食物，而且不会增加额外体重，也不会出现其他肥胖的生理症状。
研究小组检测了两种类型的老鼠，都缺少免疫细胞。一种缺乏获得性免疫细胞，但不缺乏ILCs。另一种缺乏包括ILCs在内的所有淋巴细胞。他们用正常饮食或高脂肪饮食喂养老鼠8周，其中包括一组未转基因的老鼠。所有的老鼠在正常饮食下都表现出轻微的体重增加。然而，正常小鼠和那些缺失获得性免疫细胞的小鼠在高脂肪饮食后体重增加了很多，而缺乏ILCs的小鼠则没有。事实上，它们和那些接受正常饮食的老鼠一样瘦，尽管它们和另外两组老鼠吃了同样多的高脂肪食物。
随后的测试显示，缺乏ILCs的小鼠也没有表现出其他肥胖的生理迹象，如大量的白色脂肪组织、肝脏更大、血糖水平更高和胰岛素抵抗受损。在另一项实验中，研究人员通过骨髓移植将ILCs重新引入ILCs缺陷小鼠体内。在高脂肪饮食2个月后，他们发现这些老鼠现在表现出了所有肥胖的症状。有了这些发现，研究小组确信，正是缺乏ILCs才阻止了由饮食引起的肥胖。实际上有三组ILC，在对具有特定ILC缺陷的小鼠进行测试后，研究小组发现，缺乏第2组ILC的小鼠在食用高脂肪食物后不会变胖。"这令人惊讶，"第一作者Takaharu Sasaki解释说。"过去的研究证明来自白色脂肪组织的ILC2s有助于预防肥胖。然而，我们发现，当它们处于小肠中时，实际上会促进肥胖。"
研究人员近日在《Cell Reports》杂志上发表报告称，肠道微生物刺激非免疫肺细胞中的抗病毒信号，以在感染初期抵御流感病毒。增强的基线I型干扰素(IFNα/β)信号驱动了抗病毒反应，减少了小鼠流感病毒复制和体重减轻，但随着抗生素治疗这种保护作用会减弱。
"这项研究支持了以下观点：服用抗生素不当不仅会促进抗生素耐药性、消除有用的保护性益生菌，还可能使你更容易受到病毒感染。"来自英国弗朗西斯·克里克研究所的该研究通讯作者Andreas Wack说道。"在一些国家，畜牧业大量使用抗生素，用于预防感染，因此接受治疗的动物可能更容易受到病毒感染。"
图片来源：Cell Rep
总的来说，结果表明微生物群增加了肺间质细胞的IFNα/β信号，从而提高了抵御流感病毒感染的能力。这项新发现与之前的研究结果一致，之前的研究表明，口服抗生素治疗的小鼠更容易感染病毒，包括甲型流感病毒。
最近的两项研究强调了利用JAK抑制剂等小分子治疗男性和女性脱发的新方法，这些小分子可以唤醒休眠的毛囊，干细胞疗法的目标是生长新的毛囊。
在第一项研究中，哥伦比亚大学皮肤学教授Angela Christiano领导的研究人员发现过去未知的细胞保持小鼠毛囊处于休息状态，还表明抑制这些细胞的活动可以唤醒休眠毛囊。Christiano和她的同事之前发现了一种名为JAK-STAT的新途径，这种途径活跃于处于休眠状态的毛囊干细胞中，并使它们处于休眠状态。他们之前证明，应用于小鼠皮肤的JAK抑制剂是一种有效的方法来唤醒小鼠休眠毛囊。在他们最新的研究中，研究人员想要获得使毛囊处于休眠状态的自然过程的详细图像，所以他们寻找控制毛囊中JAK通路活性的因素。
在第二项研究中，Christiano的团队创造了一种在培养皿中生长头发的方法，研究人员使用3d打印技术制作出了只有半毫米宽的超长超薄塑料模具。这项研究的第一作者Erbil Abaci博士说："以前的制造技术无法制造出这样薄的投影，所以3d打印技术的创新极大地促进了这项工作。"在人类皮肤被设计成在模具周围生长后，来自人类志愿者的毛囊细胞被放置在深井中，顶部的细胞产生角蛋白。这些细胞被喂食一种混合生长因子的混合物，其中添加了包括JAK抑制剂在内的成分，该实验室发现这些成分会刺激毛发生长。三周后，人类毛囊出现并开始形成毛发。这将为包括女性在内的更多人开启头发修复手术，并改善制药公司寻找新的生发药物的方式。（生物谷Bioon.com）
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