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揭秘长期被忽视的细胞天线—纤毛如何驱动或阻断癌症的发展

来源:本站原创 2019-08-31 14:46

2019年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --你可能知道,我们的肺中排列着毛发状的突起,这些突起称之为运动纤毛(motile cilia),其是一些微小的微管结构,会出现在某些细胞或组织的表面,通常在我们的鼻腔和呼吸道中就能找到运动纤毛,同样其也会沿着男性和女性的生殖道分布,这些运动纤毛会从一边移动到另一边,清除呼吸系统中的微生物、粘液和死亡细胞等,同时还能在生殖系统中帮助运输精子和卵子。

图片来源:Angharad Mostyn Wilkie

然而,你可能并没有听过运动纤毛可能还有一种更重要的“表亲”—原纤毛(primary cilia),原纤毛几乎存在于人体所有的细胞中,但长期以来,其一直被认为是细胞非功能性的退化部分,更让人不解的是,原纤毛并不总是存在,其只出现在细胞周期的某些阶段。

这些小结构非常重要的第一个迹象是,干扰其形成或功能会导致纤毛疾病(ciliopathies)发生,目前大约有20种不同的纤毛疾病,1000人中就有1人患有纤毛疾病,这种疾病通常会使得患者残疾并危及生命,还会影响患者机体多个器官的功能;纤毛疾病会导致失明、耳聋、糖尿病等多种疾病,不同患者的症状和疾病严重程度差异很大,研究人员也很难对疾病进行分类和准确诊断

那么为何一个原本被认为无用的小型细胞器的故障会引起多样化的疾病症状呢?如今研究者发现,纤毛看起来像一个小天线,其中充满着蛋白质,能够检测来自其它细胞和周围环境的信号,随后这些信号会被传递到细胞核中,从而激活机体反应,比如这些反应对于调节多种必要的信号通路至关重要。

随后研究者想知道是否纤毛的结构或功能会发生改变,与纤毛相关的蛋白水平是否会发生改变,或者这些蛋白是否会因驱动或其它因素而移动到细胞不同的位点;如今研究人员知道,纤毛所调节的多种通路会驱动癌症进展,因此研究纤毛和癌症之间的关联就显得尤为重要了。

纤毛、信号和癌症

研究者发现,在包括肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌等多种癌症中,相比周围健康细胞而言,癌细胞中总会明显缺乏原纤毛结构,这或许是因为纤毛的缺失是对癌症的一种反应,从而就会干扰正常细胞的调节,那么是不是因为纤毛的缺失驱动了癌症进展呢?

黑色素瘤是一种恶性的皮肤癌,某些黑色素瘤细胞要比健康细胞表达出更高水平的EZH2蛋白,EZH2会抑制纤毛基因的表达以便黑色素瘤拥有较少的纤毛结构,纤毛的缺失能够激活部分致癌信号通路,从而导致恶性转移性黑色素瘤发生和进展。然而,纤毛的缺失并不会在所有癌症中带来相同的效应,在一种胰腺癌中,纤毛的存在与癌症转移性增加及患者生存率下降直接相关。

图片来源:Jose Luis Calvo/Shutterstock

即使是在相同癌症中,具体情况也不尽相同;成神经管细胞瘤是一种最常见的儿童肿瘤,其发生是纤毛调节的一种信号通路所驱动的,即刺激型态成形因子信号通路(Hedgehog signaling pathway),该途径在胚胎发育期间处于活性状态,但在发育后就处于休眠状态了,然而在许多癌症中(包括成神经管细胞瘤),hedgehog信号会被重新激活,从而驱动癌症进展,深入研究纤毛在成神经管细胞瘤中的效应后,研究者发现,纤毛会驱动并保护癌症,这取决于hedgehog信号最初被干扰的方式。

由于纤毛和癌症发生之间存在非常紧密的联系,因此研究人员就想通过研究阐明是否靶向作用纤毛结构的疗法能够用作癌症疗法,治疗癌症时研究者面临的问题之一就是对抗癌症所产生的耐药性,许多药物靶点就是纤毛所调节的部分信号通路,科学家们发现,在耐药癌细胞系中阻断纤毛的生长或能恢复癌细胞对疗法的敏感性。

曾经被认为是在进化过程中遗留下来的细胞部分(纤毛),如今研究者证明纤毛对癌症的发生以及新型疗法的开发至关重要,科学家们希望后期能够深入研究纤毛,帮助理解其与癌症发生之间的紧密关联,并开发新型疗法有效治疗多种类型的癌症。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】The Propulsion of Mucus by Cilia

【2】Liote H, Zahm JM, Pierrot D, et al. Role of mucus and cilia in nasal mucociliary clearance in healthy subjects. Am Rev Respir Dis. 1989 Jul;140(1):132-6.

【3】Cilia and Mucociliary Clearance

【4】Making sense of cilia in disease: The human ciliopathies

【5】Gabrielle Wheway, Liliya Nazlamova, and John T. Hancock. Signaling through the Primary CiliumFront Cell Dev Biol. 2018; 6: 8. 2018 Feb 8. doi: 10.3389/fcell.2018.00008

【6】Primary Cilia Are Lost in Preinvasive and Invasive Prostate Cancer

【7】E. Scott Seeley, Catherine Carrière, Tobias Goetze, et al. Pancreatic Cancer and Precursor Pancreatic Intraepithelial Neoplasia Lesions Are Devoid of Primary CiliaCancer Research, January 2009, doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1290

【8】EZH2-Mediated Primary Cilium Deconstruction Drives Metastatic Melanoma Formation

【9】A highlight on Sonic hedgehog pathway

【10】Young-Goo Han, Hong Joo Kim, Andrzej A. Dlugosz, et al. Dual and opposing roles of primary cilia in medulloblastoma developmentNat Med. 2009 Sep; 15(9): 1062–1065. 2009 Aug 23. doi: 10.1038/nm.2020

【11】Genevieve Housman,Shannon Byler, Sarah Heerboth, et al. Drug Resistance in Cancer: An OverviewCancers (Basel). 2014 Sep; 6(3): 1769–1792. 2014 Sep 5. doi: 10.3390/cancers6031769

【12】Primary Cilia Mediate Diverse Kinase Inhibitor Resistance Mechanisms in Cancer

【13】Cilia: Cell's long-overlooked antenna that can drive cancer—or stop it in its tracks

by Angharad Mostyn Wilkie, The Conversation

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