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安全性与疗效之后 药品监管正迈向第三个时代?

来源:药明康德 2019-08-24 13:19

 

在过去80多年的岁月里,FDA的药品监管历史曾包含两个不同的时代:《1938年联邦食品、药品和化妆品法案》的颁布,对新药上市前的安全审查提出了明确需求;《1962年Kefauver-Harris修正案》的出炉,则强调在批准药物前,还必须提供确切的疗效证据。

日前,在FDA召开的精准给药剂量研讨会上,素有FDA智囊美誉的Robert Temple博士提出,FDA的药物监管正迈向第三个时代。这位在CDER负责临床科学,且亲历诸多重大变更的专家眼中,这次变革“没有立法的催生”,一切在潜移默化中完成。

理念的变迁

尽管缺乏明确的立法里程碑,Temple博士却特别强调了一件具有里程碑意义的事件:1985年,特非那定(terfenadine)在美国获批,治疗过敏性鼻炎。由于没有困倦等不良反应,这款药物在当时颇受使用者的欢迎。然而在实际使用中,人们却发现它与其他药品联用,可能导致危及生命的心律失常。最终,特非那定于1997年在美国撤市。“当时,特非那定被认为是安全性最高的药物之一,“Temple博士说道:“这个发现也告诉我们,一款药物能带来怎样的后果。”

用现在的观点看,我们过去缺乏对药物-药物相互作用的评价,也不了解具体疗法的代谢响应。“在工作之初,我们并不了解这些内容,也不知道不同个体的代谢有所差异,” Temple博士评论道:“但现在,仔细研究代谢、药物相互作用、药代动力学和群体药代动力学已是常规。在药品获批时,我们就早已了解了这些信息。”

变化正在发生

基于这些理念的变革,Temple博士认为,药品监管的第三个时代,可以被称为“个体化用药时代”。作为药物研发的聚焦点,这个时代“正在全面展开”。

在研讨会上,他也指出了几个可能导致潜在个体差异的领域。其中一个领域是“药代动力学的差异,以及药物代谢和排泄方式的差异。”比如在肾脏与肝脏出现损伤的患者中,这些差异就很容易被发现。而另一个领域是在“结局(outcome)、临床终点和生物标志物方面的药效学差异。”如果能够解释机理,我们就有可能发现这些差异。但总体而言,个体之间可能存在一些我们无法理解的差异,这会是一个难点。

Temple博士也提到了实际操作中的一些挑战。譬如大家虽然早已怀疑不同的用药者之间存在差异,但从历史上看,“被记录在案的药效学差异相对很少”。这是因为我们一直在关注群体的数据,而没有关注个体的数据。此外,临床试验中也“没有将个体的剂量-响应作为研究的一个部分”。这造成的结果就是难以发现个体差异。

另一个挑战在于业内对亚群结果长期以来的“另眼看待”。这是因为在亚群中的试验结果,可能会导致错误的结论和一些其他问题。他讲了一篇论文的例子——这篇论文分析了一项大型心血管临床结局研究(ISIS-2临床研究),得出了一个近乎于玩笑的结论:阿司匹林对天秤座和双子座的患者无效。

尽管有着种种困难,但Temple博士指出,目前的情况正在发生变化。“因为我们相信其中的一些差异的确存在,FDA也确有意愿做亚群的分析。这已是一种常态。“通过几条路径采集的汇总数据通常已经足够大。如果的确存在问题,那么我们就可以凭借这些数据检测出差异。

熟谷下垂,智者谦卑

尽管Temple博士见证的这些潜移默化的变化,正在催生一个具有标志性的药品监管新时代,但Temple博士的建议看上去却很温和:在药品标签说明中加入从试验中采集的更多PK/PD数据;还有除了已经成为常规的大规模结局研究之外,鼓励更广泛地采用荟萃分析森林图(forest plot)来描述亚组数据。

经历和主持参与近半个世纪以来FDA在药品审评方面的历次重大进展的Temple博士,凭借其不同一般的经历和权威性,为研讨会的其余部分奠定了基调。后续的讨论总体上集中在促进药品研发与监管的“文化变迁”,使得针对新药的具有灵活性、由剂量导引的用药剂量成为可能。

后记

之前在翻译、整理Temple博士建议在药品标签说明中加入PK/PD数据时,笔者想起曾担任FDA首席律师的Peter Hutt先生讲过的,“FDA主要从事物品和有关物品的用词(标签说明)的监管(FDA is mostly about regulating things and words about things)。正是这种与产品具体相关的专注,在《1962年Kefauver-Harris修正案》生效后的半个多世纪中,定义了FDA。但这样的模式,可能并不适合于未来。”在翻译、写作本文过程中,更能够感受到Peter Hutt先生这段简明扼要的论述的份量。

正如Temple博士所言,与《1938年联邦食品、药品和化妆品法案》,以及《1962年Kefauver-Harris修正案》给FDA药品监管带来的前两次革命性变化不同,这次变化是静悄悄到来的,将会是逐渐和星星点点般发展。星星之火,可以燎原。若干年后,当回望Temple博士今天所言的静悄悄到来的药品监管的第三次革命性变化时,在将来回望这样的革命性变化给药品监管、医药行业和病患带来的进步,就像在今天回望30多年前读到Alvin Toffler(阿尔文·托夫勒)所着的《第三次浪潮》(The Third Wave),想起初读这本书时的震撼,更能够体会到30多年来实实在在的进步。(生物谷Bioon.com)

 

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