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新发现!用以杀灭病原体的CD8 调节性T细胞或能有效抑制自身免疫性疾病的发生

来源:本站原创 2019-08-20 21:55

2019年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫系统能够衍生出多种复杂的机制来对微生物入侵者快速产生反应,同时还能保护宿主自身的组织,这种微妙平衡的调节主要依赖于免疫系统中两种主要的T细胞,其能被表面所表达的特殊蛋白质所区分,即CD4或CD8,这两种T细胞也被称为CD4 T细胞和CD8 T细胞,通常认为,CD8 T细胞能够杀灭被微生物入侵感染的细胞并破坏外来或异常的细胞;然而,近日一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,研究者Saligrama等人报道了CD8 T细胞的另一个角色,其会抑制自身反应性的CD4 T细胞,同时还能在多发性硬化症小鼠模型中抑制自身免疫性疾病的发生。

图片来源:Saligrama et al.

在此前研究中,研究人员发现,如果乳糜泻(coeliac disease)患者暴露于谷蛋白中,其就会不仅激活患者机体中CD4 T细胞的表达(CD4 T细胞能特异性地识别谷蛋白),而且还会识别一类CD8 T细胞,后者细胞到底发挥着什么样的角色,研究人员并不清楚;如今研究人员想通过深入研究是否在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中也能够检测到类似的协调性T细胞反应,EAE是一种多发性硬化症小鼠模型,通过将蛋白质髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)注射到小鼠机体中就能够诱导自身免疫性疾病模型产生,MOG是神经细胞脂肪外层—髓磷脂的成分;研究人员证实,利用MOG免疫后大量增殖的CD4和CD8 T细胞群体才能够产生细胞克隆。

每一种被动员的细胞群体,研究者Saligrama都能够鉴别出T细胞抗原受体(TCR),其是T细胞上的特殊蛋白,能够识别外源性或名为抗原的自身肽段,同时研究者还想尝试鉴别出TCRs能够识别的抗原,诸如此类识别作用能够导致T细胞激活及增殖。研究者发现,CD4 T细胞能够识别MOG衍生的肽段,并会特异性地攻击髓磷脂包裹的神经细胞并引发疾病,但CD8 T细胞克隆并不能识别MOG,而且所测试的350个髓磷脂衍生的肽段并不能激活其TCRs,那么这些细胞是如何被激活的呢?

为了找到答案,研究人员创建了一个大约含有一亿个不同肽类的文库,每种肽类都会嵌入到Ia主要组织相容性复合物(MHC)蛋白中,其是免疫系统向将抗原展示给T细胞的必要组分;研究者使用来自CD8 T细胞的TCRs作为诱饵来捕获肽-MHC文库中的相应抗原(如图),这种定义TCE结合肽的方法目前并未被广泛采用,因为其很难产生一个较大的文库来显示单个肽段的MHC复合物,其结构的保真性和稳定性足以进行敏感和有效的抗原筛查。研究者Saligrama及同事开发的技术就能够克服这些障碍,他们能够利用单一的TCR对大约5亿个不同的肽-MHC复合物进行筛选,同时还能够鉴别出结合TCR的十二种肽-MHC复合物,这就类似于大海捞针一般。

在经过多轮筛选后并没有肽类来自于小鼠的蛋白中,研究者将其称之为“替代”肽(‘surrogate’peptides),其代表通常存在于体内的自身肽类;为了确定识别这些肽类的T细胞促进EAE发生的分子机制,研究人员利用这些替代肽和MOG的混合物来对小鼠进行免疫,识别用作疫苗接种的肽类的CD8 T细胞能够增殖并且抑制促进EAE的CD4 T细胞的增殖,其可能是通过识别MOG反应性CD4 T细胞上展示的肽-MHC复合物来实现的。目前CD8 T细胞在体内所识别的肽类并未被定义,诸如能够抑制免疫反应的CD8 T细胞称之为调节性细胞,这些调节性CD8 T细胞是否会初始增殖也依赖于CD4 T细胞或其它类型免疫细胞所呈递的肽类。

鉴定并测序特殊T细胞克隆所表达的TCRs的进展如今有望帮助开发重要的基于TCR的新型疗法,然而与这些TCRs结合的肽-MHC复合体的特性通常难以捉摸,研究人员所采用的方法的一个基本特征就是修饰肽类来增加其对Ia MHCs的亲和力,从而确保文库中大多数肽类都能与MHC结合;此外,这些修饰还能够增加肽-MHC复合体与TCRs之间结合的强度,并增加其刺激调节性CD8 T细胞的能力,早期研究结果表明,增加肽类与MHC II类蛋白结合的突变,及源于胰岛素的自身肽类的T细胞激活效应会导致肽类MHC复合体刺激胰岛素特异性CD4 调节性T细胞的分化。

研究人员所采用的方法的一个缺点可能偏向于研究识别Ia类肽-MHC复合体的细胞,其它研究中研究人员则发现,CD8 调节性T细胞与所发现的类似,能够识别来自Ib类的MCH蛋白复合体;了解研究人员所鉴别的CD8 调节性T细胞非常有意义,其由两种不同的细胞谱系组成,能够以互补的方式发挥作用,并能通过监测不同组织中表达的Ia或Ib MHCs来阻断自身免疫力。

研究人员对阻断CD4 自身免疫反应的CD8 T细胞群体的深入研究归结为研究这些CD8 T细胞是否为一类特殊的、且与效应CD8 T细胞并不相同的细胞谱系,研究者发现,调节性特性通常会在不到5%的CD8 T细胞中产生,这些细胞能够在其表面表达特殊的三联蛋白(CD44、CD122和Ly49),对这些细胞亚群进行RNA分析表明其与大多数典型CD8 效应细胞不同,且也与所谓的自然杀伤T细胞及其它自身免疫环境中鉴定的CD8 调节性细胞具有共同的特征。

与CD4 T细胞一样,CD8 T细胞也分为能靶向作用微生物的效应细胞谱系和抑制自身反应性CD4 T细胞的调节性细胞谱系,通过表面标志物来追踪离体细胞有助于确定CD4 T细胞的调节性谱系,研究者Saligrama及其同事所采用的方法被证明同样有助于确定CD8 T细胞的调节性谱系。

最后研究者在最近发病的多发性硬化症患者机体中观察到了CD4和CD8 T细胞的协调性动员,这就表明,在小鼠中发现的研究结果同样适用于人类机体,鉴别出用于可靠性分离假定人类CD8 调节性T细胞的细胞表面标志物,或将有助于帮助研究是否此类细胞会引发人类自身免疫性疾病的发生。此外,对这些免疫细胞所识别的抗原进行定义及特征分析或能帮助开发新型的临床疗法。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

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