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Science子刊:鉴定出与阿尔茨海默病相关的风险基因

来源:本站原创 2019-08-20 07:13

2019年8月20日讯/生物谷BIOON/---髓样细胞2表达的触发受体(TREM2)发生的遗传变异与阿尔茨海默病(AD)风险相关。脑脊液中的可溶性TREM2(sTREM2)浓度随阿尔茨海默病进展而发生变化。TREM2在小胶质细胞活化、存活和吞噬作用中起关键作用;然而,sTREM2在阿尔茨海默病中的病理生理学作用尚不清楚。了解sTREM2在阿尔茨海默病中的作用可能揭示新的病理机制并鉴定新的治疗靶标。

在一项新的研究中,来自德国、英国、美国、西班牙、瑞典和澳大利亚的研究人员进行了全基因组关联研究(GWAS),旨在鉴定从阿尔茨海默病神经成像计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)中获得的脑脊液sTREM2的遗传修饰因子。相关研究结果发表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk”。
图片来自Fabia Filipello and Dennis Oakley。

MS4A(membrane-spanning 4-domains subfamily A)基因区域上的常见变异与脑脊液sTREM2浓度相关(rs1582763; P =1.15×10−15),这一点在多种数据集中都得到证实。

这些与增加的脑脊液sTREM2浓度相关的MS4A变异与下降的阿尔茨海默病风险和这种疾病发作延迟相关。

单核苷酸多态性rs1582763改变了多个组织中的MS4A4A和MS4A6A基因表达,这表明这两个基因中的一个或两个对于调节sTREM2产生是重要的。

通过使用人巨噬细胞作为小胶质细胞的替代物,这些研究人员发现MS4A4A和TREM2共定位于质膜的脂筏上,sTREM2随着MS4A4A的过表达而增加,并且沉默MS4A4A表达减少了sTREM2的产生。

这些遗传、分子和细胞发现表明MS4A4A调节sTREM2的产生。这些发现还表明不仅在TREM2风险变异携带者中,还在那些散发性阿尔茨海默病患者中,TREM2都可能参与阿尔茨海默病的发病过程。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yuetiva Deming et al. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau2291.
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