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近十年来首个骨髓纤维化新药!新基高度选择性JAK2抑制剂Inrebic获美国FDA批准!

来源:本站原创 2019-08-19 10:30


2019年08月19日讯 /生物谷BIOON/ --新基(Celgene)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准高度选择性JAK2抑制剂Inrebic(fedratinib),用于中危-2和高危(intermediate-2/high-risk)原发性或继发性(红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化成人患者的治疗。Inrebic通过FDA的优先审查程序获得批准,之前还被授予了孤儿药资格。骨髓纤维化是一种严重的骨髓疾病,会破坏人体正常的血细胞生成。

此次批准,使Inrebic成为近十年来美国FDA批准的首个骨髓纤维化新药,将为患者提供一种新的每日一次的口服治疗选择。2011年,诺华公司的JAK1/JAK2抑制剂Jakafi(ruxolitinib)获得FDA批准,成为首个治疗骨髓纤维化的药物。

需要注意的是,Inrebic的处方信息中附有一则黑框警告,提示严重和致命性脑病(脑损伤或功能失常)的风险,包括韦尼克脑病(Wernicke's)。在临床研究中,接受Inrebic治疗的患者中有1.3%(n=8/608)发生严重脑病,其中0.16%(n=1/608)死亡。韦尼克脑病是由硫胺素(维生素B1)缺乏引起的一种神经急症。所有患者应在启动Inrebic治疗前以及治疗期间周期性地检测硫胺素水平。硫胺素缺乏患者不能启动治疗;治疗开始前应补充硫胺素。如果怀疑有脑病,应立即停止Inrebic治疗并启动肠外硫胺素。监测直到症状消失或改善以及硫胺素水平正常化。

新基首席医疗官、医学博士Jay Backstrom表示:“Inrebic批准是新基的另一个重要里程碑,强调了我们对患有血液癌症患者的承诺。我们很高兴能提供Inrebic作为一种新的治疗方案,用于骨髓纤维化患者的治疗,包括先前已接受过Jakafi治疗的患者。”

Inrebic的开发项目由多项研究(包括III期临床研究JAKARTA和II期临床研究JAKARTA2)组成,共608例患者接受过至少一次治疗(剂量范围:30mg至800mg),其中459例骨髓纤维化患者,包括97例先前接受过Jakafi治疗的患者。

JAKARTA是一项随机、安慰剂对照研究,在289例先前未接受过JAK抑制剂治疗的原发性或继发性骨髓纤维化患者中开展,评估了2种剂量(400mg和500mg)Inrebic相对于安慰剂的疗效和安全性。结果显示:治疗第6周期结束后,Inrebic 400mg剂量组有37%(n=35/96)患者脾脏体积较基线减少≥35%、有40%(n=36/89)患者骨髓纤维化总体症状评分较基线改善≥50%,安慰剂组分别为1%(n=1/96)和9%(n=7/81),数据具有统计学显著差异(均p<0.0001)。

JAKARTA2是一项单臂、开放标签研究,在97例既往已接受过Jakafi治疗的原发性或继发性骨髓纤维化患者中开展,评估了Inrebic(起始剂量400mg)的疗效和安全性。结果显示,Inrebic治疗表现出临床意义的应答率。在意向性治疗(ITT,n=97)患者中,治疗第6个周期结束后,有31%的患者脾脏体积缩小≥35%。这97例患者中,79例(81%)符合更窄的Jakafi耐药或不耐受标准。在该队列中,第个6周期末脾脏体积缩小≥35%的患者比例为30%(95%CI:21,42),与ITT人群中观察到的应答率一致。此外,在ITT群体(95%CI:18,37)以及纳入狭窄标准分析(95%CI:17,39)的患者中,症状缓解率≥50%的患者比例均为27%。

fedratinib分子结构式(图片来源:Wikipedia)

Inrebic的活性药物成分为fedratinib,该药是一种口服激酶抑制剂,对野生型和突变激活的Janus相关激酶2(JAK2)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)具有活性。fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂,与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比,它对JAK2具有更高的抑制作用。JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤(MPN)有关,包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。

在表达突变激活JAK2或FLT3的细胞模型中,fedratinib可降低信号转导子和转录激活子(STAT3/5)蛋白的磷酸化,抑制细胞增殖,诱导凋亡细胞死亡。在JAK2V617F驱动的骨髓增生性疾病小鼠模型中,fedratinib阻断了STAT3/5的磷酸化,提高了存活率,改善了疾病相关症状,包括白细胞减少、红细胞比容、脾肿大和纤维化。(生物谷Bioon.com)

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