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Nature:首次揭示军团菌毒素SidJ劫持人钙调蛋白并促进这种细菌茁壮成长机制

来源:本站原创 2019-07-24 06:35

2019年7月24日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,德国哥德大学的Sagar Bhogaraju和Ivan Dikic及其团队发现军团菌(Legionella)中的毒素SidJ对人体蛋白进行了独特的修饰,并帮助军团菌在人体细胞内生长。SidJ利用自身的优势劫持了人体中一种称为钙调蛋白(Calmodulin)的蛋白,这是致病菌利用人类分子机构并将它转化为对抗人类的经典例子之一。这使得SidJ成为抑制军团菌感染的理想靶标。相关研究结果于2019年7月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Inhibition of bacterial ubiquitin ligases by SidJ–calmodulin-catalysed glutamylation”。
SidJ/CaM复合物的低温电镜结构,SidJ用蓝绿色表示,钙调蛋白(CaM)用粉红色表示,图片来自EMBL。

军团菌---一种复杂的细菌

军团菌感染引起的肺炎虽然不常见且在欧洲的感染率仅为十万分之一,但是它的死亡率高于10%。致病菌嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)使用300多种毒素来感染人类。一旦吸入含有这种细菌的气溶胶,军团菌就会进入肺部,在那里,它开始感染人体细胞,从而导致肺炎。

军团菌毒素靶向先天免疫途径,从而促进这种细菌在人体细胞内的存活,并允许这种细菌复制。由于军团菌毒素的数量众多,很难观察到移除一种或多种毒素对军团菌感染能力的影响。更复杂的是,几种具有相似功能的毒素存在于这种细菌中。这使得很难利用特定药物靶向军团菌。

着重关注SidJ毒素

这些研究人员详细详细研究了毒素SidJ。它是一种重要的军团菌毒性蛋白,当被注入人体细胞质中时,它能够让这种细菌成功感染和复制。与军团菌中的其他毒素相反的是,仅剔除SidJ可导致这种细菌在人体细胞中的生长存在明显缺陷。这使得SidJ成为军团菌最重要的毒素之一,也是遏制军团菌感染的一种有吸引力的靶标。

虽然在这个领域已对SidJ进行了十多年的研究,但是它的确切功能在此之前仍然是未知的。 Bhogaraju解释道,“SidJ与具有已知功能的任何蛋白没有序列相似性。我们不得不求助于标准生化方法和质谱法来确定它的功能。虽然确定它的作用机制具有挑战性,但这也非常令人兴奋!”

特别地,缺乏对SidJ的详细分子研究阻碍了能够靶向这种毒素的药物的开发。如今,这项新的研究详细描述了这种蛋白的分子功能,阐明了它对军团菌感染的重要性,并确定了SidJ靶向的人体蛋白的身份。

毒素在发挥作用

这些研究人员发现SidJ具有蛋白谷氨酰化活性:在一种翻译后修饰过程中,它将谷氨酸附着于靶蛋白。Dikic 说道,“这是首次发现细菌蛋白具有这种活性。”SidJ让很多参与处理微生物感染和先天免疫应答的人体蛋白发生谷氨酰化。为了做到这一点,SidJ与人钙调蛋白相互作用,其中钙调蛋白是一种高度保守的多功能钙离子结合信使蛋白。Dikic说道,“军团菌已经聪明地进化到使用钙调蛋白来触发SidJ的活性,因此可以阻止SidJ在人体感染发生之前被激活。”

与人钙调蛋白相互作用的SidJ的低温电镜结构也揭示出这种毒素具有一种激酶结构域褶皱(kinase domain fold)。Bhogaraju 团队的博士生Michael Adams 说道,“这是一个有趣且重要的发现,这是因为这种激酶结构域褶皱是可药物靶向的。”

走向治疗应用之路

这项研究的结果将为今后的许多研究奠定基础,从而有助于进一步分析SidJ介导的谷氨酰化机制。重要的是,由于这些研究人员发现SidJ具有一种激酶结构域褶皱,这一发现将促使人们开始寻找具有潜在治疗效果的药物分子。

Bhogaraju说道,“虽然我们的研究没有产生直接的药物应用,但是我们对军团菌最重要的毒素之一的结构和功能特征的描述将导致在未来的研究中探究靶向这种蛋白的治疗潜力。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Sagar Bhogaraju et al. Inhibition of SidE ubiquitin ligases through SidJ/Calmodulin catalyzed glutamylation. Nature, (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1440-8.

Toxin responsible for Legionella growth identified
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