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研究揭示调节大脑炎症的基因开关

来源:药明康德 2019-07-15 12:35

 

阿尔茨海默病(AD)患者大脑中的淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结是AD患者的主要特征之一。然而,“如果只是有淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结,你可能很长时间,甚至一生都不会患上AD。”哈佛大学医学院的Rudoph E. Tanzi教授说。

他认为,是淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结导致的神经炎症,才是杀伤神经元的主要原因,而这会导致认知能力下降。日前在Neuron杂志发表的最新研究中,Tanzi博士领导的课题组发现了促进大脑炎症发生的“基因开关”。这一研究可能帮助开发降低大脑炎症的创新疗法。

Tanzi博士的实验室在2008年发现了一个与AD患者的神经炎症相关的基因,它叫CD33,编码小胶质细胞(microglia)上的一个受体。小胶质细胞是大脑中的“清洁工”,它帮助清除大脑中的“垃圾“,包括淀粉样蛋白和缠结。然而,2013年,Tanzi博士和他的同事们发现,如果CD33高度表达,那么小胶质细胞会从”清洁工“变身为”神经元杀手“,激发神经炎症的产生。

同时,其它研究人员发现名为TREM2的基因,它具有与CD33相反的作用,能够关闭小胶质细胞激发神经炎症的能力。用Tanzi博士的话来说,CD33是打开神经炎症的开关,而TREM2是关闭神经炎症的开关。

“这一领域的圣杯是发现关闭小胶质细胞中神经炎症的方法。“Tanzi博士说。

在这项发表在Neuron的研究中,研究人员决定探究这两个基因之间的相互作用对神经炎症和AD发病的影响。他们的问题是:如果我们沉默这两个重要的基因,会发生什么?

为了回答这个问题,研究人员在AD小鼠模型中分别敲除CD33和/或TREM2基因。他们发现,如果敲除CD33基因,小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积减少,并且在认知能力测试中的表现得到改善。如果CD33和TREM2基因同时被敲除,那么小鼠的大脑和行为上获得的改善就消失了。

“这个结果表明,TREM2在CD33的下游控制神经炎症。“Tanzi博士说。进一步研究表明,CD33和TREM2能够通过调节IL-1β和它的受体IL-1RN活性来提高或降低免疫细胞的活性。

“我们逐渐认识到,想要帮助AD患者,最关键的是终止由于神经炎症导致的大脑神经元死亡,“Tanzi博士说:”而我们认为CD33和TREM2基因代表着达到这一目标的最佳药物靶点。“(生物谷Bioon.com)

 

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