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多发骨髓瘤市场拥挤 要如何突出重围?

来源:新浪医药新闻 2019-06-17 12:29

 

多发骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是第二常见的血液癌,源于单克隆免疫球蛋白过度增殖。多发于老年患者,平均诊断年龄为69岁,目前仍无法治愈,大多数患者终将复发,40年前当化疗和激素开始运用使得MM患者中位生存约为2-3年,近20年随着干细胞移植技术提高和多个药物的批准,患者的中位生存提高到了4-5年。

高剂量化疗随后进行自体造血干细胞移植(ASCT)被认为是新诊断MM患者的标准治疗方案,但对约60%的患者不适用,这个比例在欠发达地区还会较高。对于较为前线的治疗方案还是倾向于三药联合,对于可能无法耐受三种药物治疗方案的体弱患者,双药联合是可接受的替代方案。单剂治疗偶尔用于无法耐受类固醇的体弱患者,或用于三药或双药方案控制良好的患者,目的是降低治疗强度,以尽量减少副作用。

免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂是治疗基石

免疫调节剂(IMiD)中沙利度胺和安全性更好的来那度胺(Revlimid)、泊马度胺(Pomalyst)先后上市;蛋白酶体抑制剂(PI)通过阻止细胞中的酶复合物(蛋白酶体)分解控制细胞分裂的重要蛋白质而起作用,陆续上市了硼替佐米 (Velcade)和卡非佐米 (Kyprolis)。目前IMiD市场份额还是大于PI,在真实世界的研究中发现,IMID和PI为基础的联合分别约为46%和38%,其余的16%使用IMiD +PI。

患者需要这两种不同机制的产品,但IMiD和PI两大代表产品Revlimid 和 Velcade在MM患者一线疗法之争中Revlimid以口服剂型胜出,Revlimid占了新基2/3的收入,Velcade在美国的专利虽然能延长至2022年,但在受到仿药冲击前销量已经从2015年开始下滑,武田寄希望于口服药物Ninlaro来弥补MM市场的下滑。

新药进入MM市场策略

新靶点药物进入MM市场通常从难治复发入手,通过与现有的一线治疗联用进入前线治疗市场,例如CD38单抗Darzalex (daratumumab)的因为一线治疗提供了无化疗方案的销售额增速很快,给一线治疗提供了无化疗方案的选择,今年3月杨森也向美国FDA先后提交了两份sBLA申请:基于MAIA(MMY3008)研究,DRd方案作为一线治疗用于不符合ASCT条件的新诊MM患者;Darzalex联合VTd方案,一线治疗符合ASCT条件的新诊断MM患者。目前赛诺菲的CD38单抗Isatuximab也采取类似的研发途径。

另一个靶向附着在骨髓瘤细胞上的SLAMF7蛋白Elotuzumab(Empliciti),目前批准与pomalidomide和地塞米松联用(EPd)于二线以上治疗的患者,对于来那度胺和硼替佐米难治复发的患者是有吸引力的选择。

BCMA是热门新靶点,临床开发阶段包括 CAR-T细胞疗法(bb2121、JNJ-4528、BB21217、JCARH125、LCAR-B38M),ADC(GSK2857916)和BCMA-CD3双抗(AMG 420),目前都主要针对难治复发MM三线以上治疗,由于这部分患者人群较小,所以市场前景并不是很大。

同样不乐观的的还有PD-1抑制剂,单药难治复发MM人群效果不佳, FDA此前也由于出现免疫相关毒性而暂停了多项PD-1抑制剂+ IMID±地塞米松/+ Daratumumab用于难治复发MM的试验。

口服BCL-2抑制剂Venclexta与硼替佐米+地塞米松联用于MM试验(M14-031)因发现患者死亡率达21%而被FDA暂停。

口服核输出蛋白(XPO1)抑制剂Selinexor联合低剂量地塞米松用于对三线以上治疗产生抗性的难治复发MM,已经获得孤儿药授予,尽管安全性遭受FDA质疑且使得NDA的PDUFA从今年4月6日延长至7月6日,能最终被批准的可能性还是比较高,通过孤儿药上市再探索向治疗前线推进的可能性,会使得Karyopharm成为收购热门。

产品组合和地域考虑

从企业研发角度看,开发同类型的药物可以降低风险和有利于产品线管理。早期的MM两大巨头,武田和新基分别占领了PI和IMiD市场,武田面临后续管线缺乏困境,而新基在被BMS收购后MM管线更多元化,加入了Empliciti (elotuzumab),早期管线用也有与Bluebird Bio合作的BCMA CAR-T疗法。

强生的MM管线几乎覆盖了当下热门靶点,前有和武田合作的Velcade,现在CD38单抗Darzalex增长强势,同时还与Legend合作BCMA CAR-T疗法和Genmab合作开发双抗。诺华和赛诺菲都是新加入MM领域的公司,赛诺菲以二代CD38单抗isatuximab参与度比诺华的饱受安全性争议的HDAC抑制剂panobinostat更高。

从地域布局看,亚洲发病率较北美和澳洲都较低,值得指出的是随着MM现在被视为慢性疾病,患者寿命延长和使用这些治疗更长时间,治疗模式与成本是需要考量的重要方面,虽然都以延长生存为理想目标,但对于包括中国在内的发展中国家而言,在早期治疗方案增加治疗收益,也许比增加后续治疗的选择性更具有成本效益。(生物谷Bioon.com)

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