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流感病毒及流感疫苗研究进展一览

来源:本站原创 2019-06-14 07:42

2019年6月14日讯 /生物谷BIOON /——本期为大家带来流感病毒的最新研究进展,帮助大家了解科学家们正在如何通过进一步了解流感病毒来开发新的流感疗法和流感疫苗



近日,一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中,来自圣犹大儿童研究医院的科学家们通过研究发现,流感病毒的功能或会类似"尼龙搭扣"(Velcro)一样帮助常见的呼吸道细菌在呼吸道站稳脚跟。文章中,研究者首次发现,流感病毒能够粘附在常见呼吸道细菌表面,并且会明显增强细菌吸附到器官壁上的能力,相比仅感染细菌或流感病毒的小鼠而言,感染细菌-病毒复合体的小鼠往往死亡率较高。

图片来源:Cell

研究者Jason Rosch博士说道,细菌似乎会利用流感病毒来装饰其表面,从而在感染早期增强细菌吸附到呼吸道组织上的能力,在似乎也是在感染早期细菌和病毒互相协作促进感染的一种方式。相关研究结果有望帮助研究人员设计出更为有效的疫苗,此前研究人员发现,在肠道和器官中不同细菌和病毒之间或许会存在一种有益的相互作用。

研究者Rosch说道,细菌和病毒能够通过相互作用而获益,当感染者咳嗽或打喷嚏以及发生病原体传播时,细菌和病毒就会以此搭顺风车,它们会利用不同的受体来吸附到宿主呼吸系统组织中,从而通力合作引发患者病情加重。本文研究中的细菌通常存在于鼻腔中,其会扩散到感染患者的肺部组织从而引发肺炎或者耳道感染,而且流感病毒和细菌的直接作用也会促进病毒的扩散。



美国国立卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所(NIAID)资助的科学家们报告称,流感病毒蛋白不断变化的"头部"有一个意想不到的致命弱点。研究小组发现并鉴定了一种自然产生的人类抗体的结构,这种抗体能识别并破坏病毒用来进入并感染细胞的部分血凝素(HA)蛋白。研究人员发现,这种名为FluA-20的抗体会与HA蛋白球状头部的一个区域紧密结合,而这个区域只有很短的时间才会被抗体攻击。

田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心教授James E. Crowe医学博士和来自加州圣地亚哥斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Ian A. Wilson一起领导了这个研究小组。他们从一名多次接种流感疫苗的人身上分离出了FluA-20抗体。在一系列的实验中,他们发现FluA-20可以"进入"HA三聚体分子中原本无法进入的部分,并使其分裂,从而防止病毒在细胞间传播。

这一发现令人惊讶,因为这个三聚体HA区域被认为是稳定的,抗体无法进入。此外,这一区域与HA头部的其他区域不同,在不同的菌株之间变化不大。因此从理论上讲,针对这一精确区域的抗体疗法对许多甲型流感病毒株都是有效的。同样,设计用于诱导针对这一目标的抗体的疫苗可能提供对任何流感毒株的长期保护,潜在地消除了每年季节性流感疫苗接种的需要。

在小鼠研究中,当动物接触四种不同的甲型流感病毒亚型时,FluA-20可以预防感染或疾病。实验中使用的两种病毒H1N1和H5N1是第一类流感亚型,而另外两种病毒H3N2和H7N9属于第二类。目前的流感疫苗必须含有来自这两种亚型的病毒成分,才能引发匹配的抗体。一种能够产生针对两组病毒的强效抗体的单一疫苗可以提供广泛的预防流感的长久保护。



日前,一项发表在国际杂志PNAS上的研究报告中,来自耶鲁大学的科学家们通过研究揭示了为何在冬季人们更易感染流感患病且死亡,研究者发现罪魁祸首竟是低湿度(low humidity)。

我们都知道,低温和低湿度能促进流感病毒扩散传播,但并不清楚湿度下降对抵御流感病毒感染的机体免疫系统会产生什么样的效应,研究者Akiko Iwasaki表示,我们通过对遗传修饰抵御病毒感染的小鼠进行研究解答了这个问题;文章中,研究者将小鼠全部置于相同温度的箱子中,但湿度分为低湿度和正常湿度,随后让小鼠暴露于甲型流感病毒之中。

研究者发现,低湿度会以三种方式来阻碍小鼠机体的免疫反应,其会抑制机体纤毛移除病毒颗粒和粘液的能力,纤毛是呼吸道细胞中的毛发样结构;同时低湿度还能降低气管细胞修复病毒所引发损伤的能力,而第三种方式则主要涉及干扰素,或病毒所感染细胞释放的信号蛋白,后者能够提醒附近的细胞抵御病毒威胁,在低湿度的环境中,机体的先天性免疫防御系统会失去功能。

研究者Iwasaki指出,我们揭示了为何流感病毒更易于在干燥的空气环境中流行传播,当湿度下降时,流感的发生率和死亡率就会上升,如果在小鼠机体中的研究结果同样适用于人类的话,研究者或许就能阐明季节性流感发生的潜在机制。研究者强调,湿度并不仅仅是流感爆发的唯一因素,是其应该在冬季所考虑到一个重要因素,在家庭、学校、工作环境甚至医院环境中使用加湿器来增加空气中的水蒸气或能够有效降低流感的感染风险和传播率。



在一项新的研究中,来自荷兰、美国和比利时的研究人员发现了一种模拟广泛中和抗体行为的小分子。在这篇论文中,他们描述了他们对这种分子的研究以及它在小鼠体内抵抗流感方面的作用。

图片来源:Science

当前,流感疫苗的作用机制是刺激免疫系统,提醒它需要比身体更快地产生抗体,这让身体几乎立即开始抵抗感染,阻止这种感染变得严重。但是大多数人都知道,疫苗仅含有一定数量的被杀死的流感病毒,这意味着那些接种疫苗的人仍然面临其他流感病毒变异株感染的风险。之前的研究已表明一般的抗流感抗体仅能够靶向一种流感病毒变异株。但是近期的研究表明,还有其他类型的抗体在发挥作用,它们能够靶向一种以上的流感病毒变异株,因而被称为广泛中和抗体。迄今为止,构建触发这类抗体产生的疫苗的研究工作尚未取得很大成功。但是,它们导致以类似方式与流感病毒结合的蛋白的产生。在这项新的研究中,这些研究人员发现了一种模拟这类蛋白行为的小分子,不过它的优点是能够在体内存活足够长时间,从而足以找到流感病毒并阻止它。

为了找到这种分子,这些研究人员首先使用一种名为HB80.4的蛋白,这种蛋白经证实能够与流感病毒结合,而且对它的密切研究揭示了它的结合机制。他们利用这些信息筛选了50多万个小分子,旨在一种寻找能够以同样方式与流感病毒结合的小分子。最终,他们找到了一种称为JNJ4796的小分子。这些研究人员将这种分子以药片的形式给予感染了大剂量流感病毒的小鼠,从而对它进行测试。他们报道测试组中没有一只小鼠死亡,而对照组中的一半小鼠死掉了。他们还报道这种分子能够中和人类支气管细胞中的流感病毒。



在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世大学和德国弗莱堡大学等研究机构的研究人员通过对易感细胞和非易感细胞进行转录组学分析并结合全基因组CRISPR-Cas9筛选,发现作为MHC-II(主要组织相容性复合物II型)分子,HLA-DR是蝙蝠HAV入侵的重要决定因素。相关研究结果发表在Nature期刊上,论文标题为"MHC class II proteins mediate cross-species entry of bat influenza viruses"。

通过基因手段剔除HLA-DRα链使得细胞对蝙蝠HAV感染具有抵抗性,然而HLA-DR在非易感细胞中的异位表达赋予了对蝙蝠HAV感染的易感性。表达来自蝙蝠物种、猪、小鼠或鸡的MHC-II也赋予对蝙蝠HAV感染的易感性。值得注意的是,用蝙蝠HAV感染小鼠导致上呼吸道中强劲的病毒复制,而缺乏MHC-II的小鼠对这种感染具有抵抗性。

综上所述,这些数据确定MHC-II为蝙蝠HAV入侵多种物种的关键调节因子,这使得蝙蝠HAV具有广泛的脊椎动物趋向性。



流感具有高度的传染性,其会随着人们四处走动而迅速传播,因此这就使得追踪并且预测流感传播活动成为了科学家们的一大挑战;美国CDC会实时监测美国流感样疾病患者的就诊情况,这些信息可能要比实际时间滞后大约两周;近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自波士顿儿童医院的科学家们通过将两种预测方法同机器学习技术(人工智能技术)相结合就能成功评估本地的流感活动情况。

这种被称为ARGONet的新方法被应用于2014年9月至2017年5月的流感季节,其要比研究人员此前开发的方法ARGO具有更高的准确率。研究者表示,在美国各州发布的传统卫生保健报告前一周,ARGONet方法能对迄今为止的流感活动作出最准确的预测。

为了改善预测准确率,研究者所开发的ARGONet方法添加了第二个模块,其能利用邻近地区流感传播的时空模式,同时该方法还基于这一事实,即流感在附近地区的存在或会增加特定地点发生疾病暴发的风险。这种机器学习系统能通过输入两种模型和实际流感数据来进行有效训练,并帮助减少预测中的错误,该系统能持续评估每一种独立方法的预测能力,并能重新校准这些信息应该如何用于进行对流感风险的预测。



近日,一项刊登在国际杂志PLoS ONE上的研究报告中,来自密歇根大学的科学家们通过研究发现,特殊的呼吸道微生物组群落或与个体流感易感性的发生直接相关。作为引发流感的病原体,流感病毒主要会靶向攻击呼吸道并感染其中的上皮细胞,鼻腔和咽喉的上皮细胞被复杂的细菌群落所包裹,因此研究者就假设,呼吸道中的微生物组或许会与流感病毒发生相互作用,从而在机体抵御流感上扮演着关键角色。这项研究中,研究人员对在2012-2014年间登记的144个确诊为流感的尼加拉瓜家庭进行研究,同时对所有家庭中的成年人和儿童进行了长达两周的监测,研究人员对每个家庭进行了5次随访,并对所有家庭成员的呼吸道微生物进行样本采集,同时对样本中的流感病毒感染进行检测,同时还记录了参与者的症状日记。

利用统计学模型分析,研究者在每次随访过程中,将每个参与者的呼吸道微生物组分为五种不同的社区类型之一,尽管大约一半的参与者在随访期间机体的微生物组类型都发生了变化。随后研究者将参与者的微生物组类型与其感染流感的可能性进行比较;研究者发现,在各个年龄组中,其中的一组呼吸道微生物组群落表现出了对流感敏感程度的降低,这类微生物组在婴儿和幼儿中并不常见,相比大龄儿童和成年人而言,其似乎在婴儿和幼儿群体中并不太稳定,这项研究中,研究人员并未阐明微生物组和流感易感性之间的因果关联,但研究者指出,这些微生物组的差异或许能够促进机体流感风险的增加。

研究者指出,后期研究中他们还需要深入研究阐明多名参与者机体中微生物组类型的高度变化是健康个体机体的正常改变,还是对流感暴露所产生的反应。尽管如此,研究者认为,这是他们进行的首个人类群体研究,研究结果发现,机体呼吸道微生物组或会影响个体对流感的易感性,而且鼻腔或咽喉中的微生物组或是未来开发有效抑制流感扩散的新型靶点。



在一项新的研究中,为了解决这一挑战,美国华盛顿大学圣路易斯分校工程与应用科学助理教授Michael Vahey和加州大学伯克利分校生物工程主任Daniel A. Fletcher采用一种不同的方法对流感病毒蛋白进行标记。具体而言,他们改进了一种通常用于对蛋白上的一个特定区域进行标记的方法,即"位点特异性标记(site-specific labeling)":并不使用一种荧光蛋白,而是将长5到10个氨基酸的短肽序列插入到组成甲型流感病毒的蛋白中;在插入这些短肽序列后,加入酶和少量荧光染料,这些酶获取不同的染料分子并将这些染料分子连接到流感病毒蛋白上,这样就能够观察单个流感病毒蛋白,同时又不破坏它们的功能,也不破坏由它们组成的流感病毒。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题"Low-Fidelity Assembly of Influenza A Virus Promotes Escape from Host Cells"。

图片来源:Cell

令这两名研究人员感兴趣的流感病毒蛋白是血凝素(hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(neuraminidase, NA)。HA让流感病毒附着到宿主细胞上,而NA让这种病毒从宿主细胞中脱落下来,这样它就能够接着感染其他的宿主细胞。利用这种位点特异性标记方法,Vahey和Fletcher开展实验旨在了解在单个流感病毒中观察到的变异是否可能具有适应性而有助于这种病毒传播感染。他们研究了从宿主细胞中释放的各种流感病毒,其中的一些流感病毒接受一种阻止NA发挥作用从而阻止病毒从宿主细胞中释放出来的物质---一种NA抑制剂---治疗。这就是抗病毒药物达菲(Tamiflu)的作用方式。如果流感病毒不能从宿主细胞中释放出来,它就不能传播和增殖。他们随后比较了从未接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒和从接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒。

令这两名研究人员感兴趣的流感病毒蛋白是血凝素(hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(neuraminidase, NA)。HA让流感病毒附着到宿主细胞上,而NA让这种病毒从宿主细胞中脱落下来,这样它就能够接着感染其他的宿主细胞。利用这种位点特异性标记方法,Vahey和Fletcher开展实验旨在了解在单个流感病毒中观察到的变异是否可能具有适应性而有助于这种病毒传播感染。他们研究了从宿主细胞中释放的各种流感病毒,其中的一些流感病毒接受一种阻止NA发挥作用从而阻止病毒从宿主细胞中释放出来的物质---一种NA抑制剂---治疗。这就是抗病毒药物达菲(Tamiflu)的作用方式。如果流感病毒不能从宿主细胞中释放出来,它就不能传播和增殖。他们随后比较了从未接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒和从接受这种NA抑制剂处理的宿主细胞中释放出来的病毒颗粒。



据美国CDC数据显示,季节性流感疫苗的效力通常低于50%;近日,一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中,来自阿拉巴马大学的科学家们通过研究指出了一种开发新型有效流感疫苗的新策略。文章中,研究人员对肺部中的固有记忆B细胞进行研究,他们希望能利用这种细胞俩帮助开发抵御流感病毒感染的新型策略。

研究者Randall说道,这些研究数据表明,这种记忆B细胞是机体针对呼吸道病毒(比如流感病毒)免疫力的重要组分,而用来引出高效持久的保护力、抵御流感病毒感染的疫苗需要将抗原运输到呼吸道中;B细胞就是一类特殊的白细胞,其能发育成为产生抗体的浆细胞或成为休眠状态的记忆B细胞,抵御感染的浆细胞所产生的特殊抗体能够帮助中和或破坏病毒或细菌等病原体,记忆B细胞能记住此前的感染并对机体再次遭遇相同病原体的感染及时作出反应。

研究者指出,当在肺部建立后,肺部中固有的记忆B细胞并不会在全身再循环,这些记忆B细胞有着不同的亚型,其能通过细胞表面的标志来测定,这些记忆B细胞会一致地表达名为CXCR3的趋化因子受体,同时其还完全缺失淋巴结归巢受体CD62L分子。研究者认为,一些不循环的流感特异性的记忆B细胞会在参与联体共生的肺部组织中永久存在,当一种小鼠被流感病毒感染后,研究人员在6周后就能利用另外一种小鼠来对两者进行手术连接,两周后其就会拥有相同的血液循环,而两种小鼠纵隔淋巴结和脾脏中的先天性B细胞会建立一种平衡状态,但记忆B细胞仍会保留在此前感染的肺部组织中,并不会迁移到原始肺部组织中。

随后研究人员进行类似的实验表明,原始肺部组织中的炎症或许并不会诱导肺部记忆细胞迁移到炎性的肺部组织中,如果每一种动物都被不同的流感病毒所感染,随后将其配对的话,针对每一种流感病毒毒株的记忆B细胞就会依然存留在受感染的肺部组织中。此外,通过缩短小鼠感染和配对的时间,研究人员还发现,肺部固有的记忆B细胞或许会在流感病毒感染两周内进行建立。



近日,一项刊登在国际杂志Genome Medicine上的研究报告中,来自斯坦福大学医学院的研究人员通过研究发现,免疫细胞的基因表达或许能够有效预测机体对流感的易感性,文章中,研究者表示,表达KLRD1的自然杀伤细胞或许能作为机体对流感易感性的特殊生物标志物

研究者Erika Bongen说道,这项研究中我们对四项独立流感挑战研究中来自全血转录组数据中的免疫细胞的比例进行了评估分析,随后对在三项队列研究中接种流感疫苗之前有症状脱落者和无症状非脱落者机体中的免疫细胞比例进行了对比研究,并在验证挑战队列研究中对结果进行了测试。

研究者发现,在所有研究队列中和基线水平下,自然杀伤细胞在有症状的脱落者机体中的水平会明显下降,在有症状的病毒脱落者中,造血干细胞和祖细胞的水平明显高于所有队列的基线水平,但在验证组中却并没有明显提高。在发现和验证队列研究组中,与自然杀伤细胞相关的基因KLRD1却会在有症状的脱落者机体中表达水平下降,此外,在基线水平下,KLRD1基因的表达与患者流感病毒感染症状的严重性呈负相关关系。

最后研究者表示,理解自然杀伤细胞的保护性角色非常重要,这对于后期科学家们开发更好的流感疫苗至关重要,由于自然杀伤细胞对于抵御不同菌株均有保护性的作用,未来科学家们或许就能利用这一点来开发通用型的流感疫苗。(生物谷Bioon.com)
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