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多篇研究揭示病毒是如何感染机体的!

来源:本站原创 2019-06-13 07:25

2019年6月13日讯 /生物谷BIOON /——本期为大家带来关于病毒感染的最新研究进展,和大家一起学习了解病毒如何感染机体。



近日,一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中,来自圣犹大儿童研究医院的科学家们通过研究发现,流感病毒的功能或会类似"尼龙搭扣"(Velcro)一样帮助常见的呼吸道细菌在呼吸道站稳脚跟。文章中,研究者首次发现,流感病毒能够粘附在常见呼吸道细菌表面,并且会明显增强细菌吸附到器官壁上的能力,相比仅感染细菌或流感病毒的小鼠而言,感染细菌-病毒复合体的小鼠往往死亡率较高。

图片来源:Nature

研究者Jason Rosch博士说道,细菌似乎会利用流感病毒来装饰其表面,从而在感染早期增强细菌吸附到呼吸道组织上的能力,在似乎也是在感染早期细菌和病毒互相协作促进感染的一种方式。相关研究结果有望帮助研究人员设计出更为有效的疫苗,此前研究人员发现,在肠道和器官中不同细菌和病毒之间或许会存在一种有益的相互作用。

研究者Rosch说道,细菌和病毒能够通过相互作用而获益,当感染者咳嗽或打喷嚏以及发生病原体传播时,细菌和病毒就会以此搭顺风车,它们会利用不同的受体来吸附到宿主呼吸系统组织中,从而通力合作引发患者病情加重。本文研究中的细菌通常存在于鼻腔中,其会扩散到感染患者的肺部组织从而引发肺炎或者耳道感染,而且流感病毒和细菌的直接作用也会促进病毒的扩散。



日前,一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究阐明了两种蛋白如何帮助甲型流感病毒颗粒与人类细胞斗争,文章中,研究者阐明了甲型流感病毒如何宿主机体气管中的粘膜防御屏障并引发感染,相关研究结果有望帮助开发干扰甲型流感病毒活性的新型措施。

粘膜屏障是机体抵御甲型流感病毒的第一道防御屏障,其中包含有能够引诱病毒结合的唾液酸,为了感染细胞且不上当,甲流病毒依赖于病毒颗粒表面两种蛋白之间的平衡,即血凝素和神经氨酸酶,截止到目前为止,研究人员并不清楚这些蛋白质在病毒颗粒上组装的分子机制,以及其如何促进病毒渗入宿主机体粘膜层的。

研究者Michael Vahey说道,我们推测,病毒颗粒的形状、及血凝素和神经氨酸酶的包装和组装方式会通过允许病毒有效侵入粘膜屏障的方式来影响其吸附和分离的平衡。研究者利用荧光标记和超分辨率荧光显微镜来研究甲流病毒中血凝素和神经氨酸酶的组装模式,研究结果表明,这两种蛋白质能以不对称的方式分布,其能结合和分裂导致持久的定向运动。

甲流病毒似乎会像布朗棘轮(Brownian ratchet)一样运作,这种蛋白质的组装能够使其通过热驱动的方式穿过宿主粘膜,这就解决了病毒相互冲突的需求,即其既可以穿透粘膜又能够稳定吸附在下面的细胞上。后期研究人员还会进行更为深入的研究来理解是否在宿主-宿主传播期间及个体感染期间甲流病毒的组装特性与其感染性存在一定关联,相关研究结果或能帮助研究人员开发有效治疗甲流病毒感染和传播的新型干预措施。



斯德哥尔摩大学(Stockholm University)和卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)的最新研究表明,病毒与宿主生物体液中的蛋白质相互作用,会在病毒表面形成一层蛋白质。这种蛋白外壳使病毒更具传染性,并促进了神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)斑块的形成。

Kariem Ezzat和他的同事研究了不同生物体液中呼吸道合胞病毒(RSV)的蛋白冠。RSV是全球儿童急性下呼吸道感染最常见的原因,每年导致3400万例病例和19.6万人死亡。"RSV在血液中的蛋白冠特征与在肺液中的非常不同。它在人类和其他物种之间也是不同的,例如恒河猴,也会感染RSV,"Ezzat说道。"病毒在基因水平上保持不变。它只是通过在表面积累不同的蛋白质冠层来获得不同的身份,这取决于它所处的环境。这使得病毒有可能利用细胞外宿主因子来获得益处,我们已经证明,许多不同的冠状体会使RSV更具传染性。"

斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡学院的研究人员还发现,RSV病毒和1型单纯疱疹病毒 (HSV-1)等病毒可以结合一类特殊的蛋白质,称为淀粉样蛋白。淀粉样蛋白聚集成斑块,在阿尔茨海默病中发挥作用,导致神经元细胞死亡。到目前为止,病毒和淀粉样斑块之间联系的机制还很难找到,但是Ezzat和他的同事发现HSV-1能够加速可溶性淀粉样蛋白向构成淀粉样斑块的线状结构转变。在阿尔茨海默氏症的动物模型中,他们发现老鼠在脑部感染48小时内就患上了这种疾病。在没有HSV-1感染的情况下,这个过程通常需要几个月的时间。



在一项新的研究中,来自奥地利、德国、美国和瑞士的研究人员鉴定出病毒感染可导致恶病质的机制。在遭受一种特定病毒感染的小鼠中,杀伤性T细胞引发脂肪组织和体重的减少,不过它们如何做到这一点仍然不清楚。

图片来源:Nature Immunology

为了了解感染如何促进恶病质产生,这些研究人员研究了一种业已确定的病毒感染模型:感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV)的小鼠,这种病毒是一种啮齿动物传播的病原体,也可以感染人类。他们观察到,在接触这种病毒后的一周内,这些小鼠便表现出人类恶病质患者的症状:它们移动得更少,体重减轻了20%,部分肌肉和脂肪组织消失了。

这些研究人员进行了大量实验,以便了解是什么在他们的小鼠模型中促进恶病质产生。他们首先阻断了一些"常见的可疑"蛋白,比如IL-6和TNFα,已知这些蛋白在小鼠模型中引发恶病质。但令人吃惊的是,这对动物的组织消瘦没有任何改善,这表明一种不同的机制在起作用。

进一步的实验显示杀伤性T细胞需要被LCMV病毒激活以触发恶病质,而且它们还需要被特定的抗病毒细胞因子激活。然而,目前还不清楚杀伤性T细胞究竟如何促进恶病质产生。 Bergthaler说,他认为这些T细胞可能正在释放一种可溶性因子来指导脂肪组织开始燃烧脂肪,或者它们首先通过另一种类型的细胞传递这种信息。他说,"这是我们留下的重大问题之一。我们知道T细胞在起作用,但我们不知道它们是如何起作用的。"

Bergthaler提出,在感染情形下,恶病质可能并非都是坏的:这可能是一种快速释放脂肪组织中储存能量的方法,以帮助免疫系统对抗感染。他强调道,这些都是推测,但仍然需要进行重要的考虑,尤其是在开发治疗恶病质的方法方面。"我们认为这是一个有趣的案例:在整个生物体层面,你会看到免疫系统如何与代谢进行沟通,并且很可能再次反馈到免疫系统中。我们正试图弄清楚这其中的生理和进化原因。"



在一项新的研究中,中国科学院北京生科院、微生物研究所高福(George F. Gao)课题组和中国科学院天津工业生物技术研究所、遗传与发育生物学研究所Feng Gao课题组解析出小鼠MXRA8、人MXRA8与基孔肯雅病毒E蛋白结合在一起时的晶体结构,以及人MXRA8和基孔肯雅病毒样颗粒的低温电镜结构。相关研究结果近期在线发表在Cell期刊上。

图片来源;Cell

这些研究人员发现蛋白受体MXRA8拥有两个具有独特拓扑结构的Ig样结构域。这种受体结合到基孔肯雅病毒颗粒表面三聚体刺突蛋白的两个E蛋白单体之间的"峡谷(canyon)"中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之间的结合界面的原子细节揭示出MXRA8的这两个Ig样结构域和连接这两个结构域的铰链区参与与来自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸残基之间的相互作用。此外,MXRA8的茎部区(stalk region)对基孔肯雅病毒入侵宿主细胞至关重要。

这些发现为开发针对这些致关节炎甲病毒的治疗对策提供了重要信息。它们有助于筛选实验药物,评估实验性疫苗产生的抗体是否有可能预防感染,并分析病毒中的突变是否会影响它们的毒力。



在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学和PaxVax公司的研究人员发现了可能有助于阻止这种令人衰弱的疾病的信息。他们拍摄到这种病毒与在关节中的细胞表面上发现的一种蛋白(即下文中的Mxra8)结合在一起时的高分辨率结构图片。这项研究中使用的这种蛋白来自小鼠,但是人类也拥有相同的蛋白,而且这种病毒以几乎相同的方式与小鼠和人类中的这种蛋白相互作用。这些结构在原子水平上详细地展示了基孔肯雅病毒和这种细胞表面蛋白如何结合在一起---这些数据有望加速设计药物和疫苗,以便预防或治疗这种病毒或相关病毒引起的关节炎。相关研究结果近期在线发表在Cell期刊上。

为了设计干扰这种结合的有效药物和疫苗,这些研究人员需要详细了解这种病毒和蛋白Mxra8之间的分子相互作用。Fremont与研究生Katherine Basore(这篇论文的第一作者)和Arthur Kim合作,来可视化观察与这种细胞表面蛋白结合在一起的基孔肯雅病毒。他们在华盛顿大学细胞成像中心使用了一种称为低温电镜(cryo-EM)的技术。这些结构图片是通过使用基孔肯雅病毒样颗粒--它们具有病毒的形状但不能引起感染,这是因为它们的内部没有遗传物质--和具有完全传染性的基孔肯雅病毒获得的。在临床试验中,这些病毒样颗粒正在作为基孔肯雅病毒的潜在疫苗加以评估。

为了可视化观察这种病毒如何与这种细胞表面蛋白相互作用,这些研究人员首先将与这种蛋白结合在一起的病毒颗粒快速冷冻。快速冷冻对于防止这些病毒颗粒在实验过程中遭受破坏是必要的。他们随后将一束电子射入这些病毒颗粒样本,绘制出电子落在探测器上的位置,并使用计算机程序重建电子密度模式,从而重建出与这种细胞表面蛋白结合在一起的这些病毒颗粒的三维结构。



近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究发现,常见的致病菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或会产生一种病毒从而大大增加病原体感染人类机体的能力,铜绿假单胞菌能对其驻留的病毒进行武装,从而利用机体免疫系统对细菌和病毒感染的独特反应。

文章中,研究者观察到噬菌体诱导免疫系统产生抗病毒反应的过程,当研究者开发针对病毒感染的疫苗时他们发现,这同时也会大大降低细菌感染小鼠伤口的能力。铜绿假单胞菌是一种越来越具有耐药性的病原体,其会感染大多数囊性纤维化患者的肺部组织,目前并没有针对这种病原体的疫苗,2017年世界卫生协会将铜绿假单胞菌命名为对人类健康构成最大威胁的病原体之一。

这项研究中,研究者发现,Pf在被铜绿假单胞菌感染的伤口中非常常见,研究者对111名微生物感染伤口未愈合的患者进行分析发现,其中37名患者感染了铜绿假单胞菌,而且在铜绿假单胞菌感染的患者伤口中有三分之二都携带有Pf噬菌体。随后研究者想观察Pf到底如何与免疫细胞相互作用来影响铜绿假单胞菌引发持续性的感染,在实验室的培养皿中研究者发现,细菌中Pf的存在能够降低10倍被小鼠或人类吞噬细胞所吞噬的入侵细菌的数量,即免疫细胞吞噬并且消化入侵的细菌。研究者表示,噬菌体的遗传物质会诱发吞噬细胞的分子检测器激活,从而控制免疫系统产生抗病毒及抗细菌反应。



根据近日在《PLOS Pathogens》杂志上发表的一项研究,猫头鹰猴巨细胞病毒产生诱饵分子A43,以逃避宿主体内免疫细胞的检测和破坏。正如作者所指出的,这些发现提供了一个由病毒开发的免疫逃避策略的新例子。

在整个进化过程中,巨细胞病毒(CMVs)一直在从其宿主中捕获基因,利用衍生的蛋白质来抑制免疫反应并成功地在宿主体内持续存在。某些CMV编码CD48的同源物,CD48是一种存在于身体大部分白细胞表面的分子。 CD48与某些免疫细胞(如天然杀伤细胞)上的2B4受体结合,后者在快速识别和控制病毒感染中起关键作用。但尚未探索病毒CD48同源物的特性和生物学相关性。在这项新研究中,Angulo及其同事首次研究了这些病毒分子之一的免疫调节潜力:A43,一种由猫头鹰CMV编码的CD48同源物。

研究人员表明,A43与2B4强烈结合,能够阻断其与CD48的相互作用。此外,研究结果揭示了这种病毒蛋白如何干扰人类自然杀伤细胞的功能。总之,这些结果不仅强调了2B4介导的免疫反应在控制CMV感染中的重要性,而且还揭示了CD48作为颠覆免疫监视的新的病毒抵消机制。作者提出A43可通过结合和掩蔽2B4而充当CD48诱饵受体,从而在病毒感染期间阻碍细胞毒性淋巴细胞的有效免疫控制。作者说,该研究强调了使用抑制性分子A43开发新的治疗工具以操纵异常免疫反应的潜力,例如与自身免疫疾病相关的反应。

【9】eLife:研究发现干细胞防御病毒感染的免疫学机制


一项最新研究揭示了干细胞是如何保护自己免受病毒攻击的,这一发现将为医学治疗的发展提供参考。这一发现有助于提高干细胞的免疫反应,干细胞是一种早期细胞,有可能成为特化组织,用于治疗疾病或受损组织。这项研究找到了打开免疫系统中一个关键部分的方法,该部分保护干细胞免受病毒感染,被称为干扰素反应。

图片来源:http://cn.bing.com

爱丁堡大学的研究人员研究了小鼠胚胎中的干细胞,以了解干细胞在成为特化细胞之前是如何产生对病毒的抵抗力的。研究小组发现了一种名为线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的蛋白质,它能在干细胞中开启这种免疫反应。研究人员发现当MAVS蛋白被打开和关闭时,一种被称为mir -673的小分子具有调节作用。当miR-673在实验室的干细胞中被移除时,MAVS蛋白的产生被恢复,开启了抗病毒反应。

研究人员说,同样的机制也可能在人类身上发挥作用。这种抗病毒反应可能不存在于胚胎干细胞中,因为它可以破坏发育。研究人员希望,他们的发现将使干细胞的使用更有效,干细胞将被用于替换因帕金森或糖尿病等退行性疾病而丢失或受损的细胞。这项发表在《eLife》杂志上的研究由Wellcome资助。爱丁堡大学生物科学学院的Jeroen Witteveldt参与了这项研究,他说:"揭示这种至关重要的抗病毒机制是如何被关闭的,以及以可控的方式重新开启这种机制的方法,可能会使干细胞疗法更加有效。"



近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自宾夕法尼亚州立大学的科学家们通过研究发现,细菌细胞或会利用病毒(通常被认为是敌人)和一种史前的病毒蛋白来杀灭与其竞争食物的其它细菌,相关研究结果有望帮助研究人员后期开发治疗感染性疾病的新型疗法。

研究者注意到,当两种细菌细胞在琼脂平板上向彼此移动时就会形成特殊间隙,这种运动形式被称为"细菌泳动"(swimming),即细菌通过鞭毛来进行运动;研究者Wood说道,这有点像20世纪20年代科学家亚历山大-弗莱明发现青霉素的场景,他当时发现细菌并没有在真菌附近生长,随后研究者们进行深入研究发现,由细菌细胞所引发的间隙或会被名为SW1的病毒所杀灭,而这种病毒仅由其中一种细菌所携带。

研究者发现,细菌细胞会利用SW1病毒来杀灭与其竞争食物的其它细菌,携带这些病毒的细菌更加"强壮",且并不会像没有携带病毒的细菌一样容易被杀死;此外,细菌为了更好地利用病毒SW1,其还需要一种化石蛋白来发挥作用。研究者Wood解释道,有时候病毒会进入细胞将其隐藏到宿主细胞的染色体后直到其开始发动攻击并杀灭宿主细胞,然而,由于随机突变的发生,病毒有时候会被卡在线粒体中以至于无法离开去攻击宿主细胞。

肠道中有益的大肠杆菌就能够以这种方式来捕获9种病毒,为了能被激活并被大肠杆菌用来抵御其它细菌,病毒SW1需要一种名为YfdM的蛋白质,而YfdM蛋白来自于一种特殊病毒,其在数百万年前就已经被大肠杆菌的染色体所捕获了。此外细菌还能利用病毒来作为识别器,研究者说道,细菌通常被认为是独居者,但实际上其能够像群体一样觅食,为了能够扮演好群体的角色,细菌就必须能够将其自身与其它细菌有效区分开来,在一种类型的社会活动中,细菌会分泌特殊的化学信号来互相交流沟通,但如今研究者们却发现,细菌会利用病毒来区分与其密切相关的细菌。(生物谷Bioon.com)
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