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Cancer Cell:研究揭示决定T细胞定植并攻击肿瘤的细胞因子!

来源:本站原创 2019-06-13 07:25

2019年6月13日讯 /生物谷BIOON /——路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的一项研究破解了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话,这是T细胞成功入侵肿瘤、杀死癌细胞的关键。

"我们证明了两个关键的趋化因子,CCL5和CXCL9,在所有实体肿瘤的T细胞浸润中普遍存在,"路德维希癌症研究所洛桑分所所长、该研究负责人George Coukos说道。"它们同时存在于肿瘤中是T细胞移植和T细胞炎症性肿瘤(也称为'热肿瘤')形成的关键条件。"

图片来源:Cancer Cell

趋化因子是一种信号蛋白,介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境,帮助T细胞定位于肿瘤,并能影响肿瘤免疫和治疗结果。但是哪些趋化因子参与其中,以及它们之间如何相互作用以达到这一目的,还没有得到很好的理解。

这项研究发表在最新一期的《Cancer Cell》杂志上,它确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物,并可能使肿瘤的临床分类更加精确。它还可以为设计新型细胞疗法和其他癌症免疫疗法提供参考。"这些发现增进了我们对T细胞炎症性肿瘤中如何协调T细胞攻击肿瘤的理解,"论文第一作者、路德维希洛桑大学博士后研究人员Denarda Dangaj说。

这项最新的研究是由Coukos实验室2003年的发现所推动的,该发现表明,肿瘤被杀伤细胞(或CD8+) T细胞浸润的卵巢癌患者的存活率有所提高,而杀伤细胞(或CD8+) T细胞能破坏感染细胞和癌细胞。其他研究也在大多数实体肿瘤中发现了类似的相关性。

在目前的研究中,Coukos和他的团队发现了两种趋化因子,CCL5和CXCL9,它们与实体肿瘤的CD8+ T细胞浸润一致相关。他们表明CCL5是由癌细胞表达的,而CXCL9是由其他(所谓的髓样)免疫细胞(巨噬细胞和树突状细胞)产生的,这些细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时,CXCL9的表达也会减少。这导致肿瘤中CD8+ T细胞的逐渐耗竭。

他们发现,癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关,这种修饰抑制了靶向基因的表达--这是一种被称为表观遗传沉默的机制。研究人员认为,CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

癌细胞有充分的理由抑制CCL5:它吸引CD8+ T细胞。研究人员表明,当T细胞通过CCL5达到肿瘤并由癌抗原激活后,它们释放自己的信号蛋白--干扰素γ(IFNγ)。他们发现,这导致聚集在肿瘤上的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9, CXCL9通过循环T细胞显着促进肿瘤的浸润。

"CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞感染的关键趋化因子,"Coukos说。"然而,仅表达CCL5是不够的,CXCL9是T细胞募集的主要放大器。"

这些发现提示CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用的生物标志物。最值得注意的是,它们可以帮助识别肿瘤被激活的T细胞浸润的患者,因此更容易受到抗PD1抗体等免疫疗法的影响。

新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。Coukos说:"我们知道CCL5的沉默可以通过药物地西他滨来逆转,这为将表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理论依据。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Denarda Dangaj et al, Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors, Cancer Cell (2019).  DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.004
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