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骨髓纤维化新药!新基高度选择性JAK2抑制剂fedratinib在难治性患者中展现强劲疗效

来源:本站原创 2019-06-11 09:23


2019年06月11日讯 /生物谷BIOON/ --新基(Celgene)近日公布了II期JAKARTA2临床研究的更新分析数据。该研究是一项单臂、开放标签研究,在既往已接受ruxolitinib治疗的原发性或继发性骨髓纤维化患者中开展,ruxolitinib是美国FDA唯一批准的治疗该疾病的药物。

更新分析结果显示,在既往已接受ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者中,fedratinib治疗显示出临床意义的应答率。这项对fedratinib的最新分析采用了意向治疗(ITT)原则,并对ruxolitinib复发、难治或不耐受患者进行了更狭窄的定义。

在ITT群体中(n=97),治疗第6个周期末,脾脏体积缩小≥35%的患者比例为31%(95%CI:22,41)。在这97例患者中,79例(81%)符合更窄的ruxolitinib抵抗或不耐受标准。在该队列中,第个6周期末脾脏体积缩小≥35%的患者比例为30%(95%CI:21,42),与ITT人群中观察到的应答率一致。此外,在ITT群体(95%CI:18,37)以及纳入狭窄标准分析(95%CI:17,39)的患者中,症状缓解率≥50%的患者比例均为27%。

安全性方面,最常见的3-4级血液学异常为贫血(46%)和血小板减少(24%)。在所有接受治疗的患者中,最常见的非血液学治疗出现的不良事件(TEAE)为腹泻(62%)、恶心(56%)、呕吐(41%)和便秘(21%)。

伦敦NHS基金会信托医院肿瘤和血液学副主任Claire N. Harrison博士表示:“骨髓纤维化是一种严重且罕见的骨髓疾病,目前只有一种获批的治疗方案ruxolitinib,患者可能会变得对该疗法不耐受或对治疗产生抵抗。这些更新的结果显示,在这些难以治疗的患者中,脾脏体积和症状呈现有意义地减少,并增强了fedratinib在那些不再受益于ruxolitinib治疗的患者中的潜力。”

新基全球临床开发总裁Alise Reicin博士表示:“fedratinib有可能成为自2011年以来骨髓纤维化患者的第一个新治疗方案。骨髓纤维化患者对ruxolitinib复发、难治或不耐受代表了一个医疗需求高度未满足的群体,我们致力于为该群体带来这一重要的治疗方案。”

fedratinib分子结构式(图片来源:Wikipedia)

fedratinib是一种口服激酶抑制剂,对野生型和突变激活的Janus相关激酶2(JAK2)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)具有活性。该药是一种JAK2选择性抑制剂,与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比,它对JAK2具有更高的抑制作用。JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤(MPN)有关,包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。

在表达突变激活JAK2或FLT3的细胞模型中,fedratinib可降低信号转导子和转录激活子(STAT3/5)蛋白的磷酸化,抑制细胞增殖,诱导凋亡细胞死亡。在JAK2V617F驱动的骨髓增生性疾病小鼠模型中,fedratinib阻断了STAT3/5的磷酸化,提高了存活率,改善了疾病相关症状,包括白细胞减少、红细胞比容、脾肿大和纤维化。

目前,fedratinib治疗骨髓纤维化的新药申请(NDA)正在接受美国FDA的优先审查,将在2019年9月3日作出审查决定。之前,FDA已授予fedratinib治疗继发性和原发性骨髓纤维化的孤儿药资格。新基还计划评估fedratinib与另一种药物luspatercept的组合疗法。骨髓纤维化是一种严重的骨髓疾病,会破坏人体正常的血细胞生成。(生物谷Bioon.com)

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