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FASEB J:脂质结合域也许是靶向治疗癌症的下一个靶标!

来源:本站原创 2019-04-30 23:04

2019年4月30日讯 /生物谷BIOON /——正常细胞有一个复杂的平衡系统来调节细胞分裂。在癌症中,平衡倾向于细胞增殖。这种不平衡由癌蛋白(促进细胞生长的蛋白)水平或活性增加或抑癌蛋白(限制细胞生长的蛋白)的水平或活性减弱引起。例如,在正常细胞中,肿瘤抑制蛋白磷酸酶2 (PP2A)控制细胞的生长、迁移和永生,以控制细胞的生长。有些癌症,如肺癌,含有较高水平的癌蛋白,其名称为su(var)3-9, enhancer of zeste, trithorax (SET)。SET可以结合PP2A,抑制PP2A的正常功能,导致肿瘤生长的检查点丢失。


图片来源:FASEB J

来自南卡罗来纳医科大学、研究在癌症生物学中脂质信号的研究人员(MUSC)研究了SET和PP2A之间的分子关系细节以及鞘脂类神经酰胺如何与SET相互作用以调节其功能。鞘脂类神经酰胺是细胞膜上无处不在的组成部分和重要信号脂质。他们的研究结果于近日发表在《The FASEB Journal》上,他们在SET蛋白的形状中发现了一个特定的凹槽,该凹槽为神经酰胺提供了一个舒适的适配点,这可以促使SET从PP2A释放出来,恢复PP2A的生长抑制功能。

“这是我们第一次使用结构生物学技术来了解脂质如何与蛋白质结合,”本研究的通讯作者、霍林斯癌症中心(HCC)研究员、HCC发展癌症治疗研究项目的主持人、MUSC生物化学和分子生物学教授Besim Ogretmen博士说道。神经酰胺-SET界面的形状很难用x射线晶体学来确定,因此Ogretmen和他的团队与MUSC的核磁共振(NMR)核心成员合作来克服这个障碍。这项工作确定了与神经酰胺接触的SET蛋白中的关键氨基酸,从而确定了一个脂质结合域。进一步的研究表明,FDA批准的免疫抑制药物芬戈莫德(fingolimod,一种类似鞘脂的药物,又被称为FTY720)也可以结合这个脂质结合域。这种结构分析代表了癌症精准治疗的关键一步。

Ogretmen说:“使用NMR引导研究,你可以了解如何真正的靶向癌蛋白。通过这些研究,你也可以了解靶向癌蛋白是如何导致细胞死亡的。”正是这种技术使得Ogretmen研究了SET与PP2A的相互作用。PP2A是一种由三种成分组成的复合酶,每种成分都有多种亚型。这意味着在同一个细胞中可以存在数百种不同的PP2A组合。通常,人们认为所有PP2A亚型的作用方式都是相同的,或者它们是冗余的。

但有趣的是,这项研究表明PP2A的作用方式比之前认为的还要复杂。Ogretmen说:“我们了解到有一种特定的PP2A亚型,可以被SET癌蛋白靶向。当我们通过神经酰胺或芬戈莫德从PP2A中释放这种癌蛋白时,我们发现有一种特定的PP2A亚型被激活。”

在癌细胞中,SET结合特定的PP2A亚型,抑制PP2A的抑癌功能。将芬戈莫德与SET结合可以阻止SET与PP2A结合,从而使PP2A具有活性并杀死癌细胞。虽然PP2A有许多亚型,Ogretmen认为他的小组所识别的亚型可能被SET选择性地调控,这随后可能调控了其他的PP2A亚型。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Ryan M. De Palma et al, The NMR-based characterization of the FTY720-SET complex reveals an alternative mechanism for the attenuation of the inhibitory SET-PP2A interaction, The FASEB Journal (2019). DOI: 10.1096/fj.201802264R

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